Giovanni A. Fava
Psychotherapy and Psychosomatics 1994
Dipartimento di Psicologia Università di Bologna
Traduzione in italiano a cura del Dott. Claudio Ajmone per GiùleManidaiBambini.org
Testo originale in inglese, disponibile a questo link
Un libro estremamente interessante sulla farmacologia è stato recentemente pubblicato [1]. Esso illustra il “paradosso degli antibiotici”: i migliori agenti per trattare le infezioni batteriche sono anche i migliori agenti per selezionare e propagare ceppi resistenti, che persistono nell’ambiente anche quando l’esposizione al farmaco viene interrotta. La necessità di ridurre al minimo l’uso inappropriato di nuovi antibiotici man mano che vengono sviluppati è quindi enfatizzata [l].
A volte, la cura può essere peggiore della malattia. Di conseguenza, nella medicina clinica viene spesso valutata la probabilità che il trattamento farmacologico, pur alleviando i sintomi della malattia, possa aggravarne il decorso. Per esempio, la questione se il trattamento precoce del morbo di Parkinson con la levodopa possa peggiorare la sua progressione è stata discussa [2].
Ovviamente, questi problemi sono piuttosto difficili da studiare e gli indicatori definitivi possono non essere disponibili. Tuttavia, vale sempre la pena di porsi queste domande, almeno per capire meglio alcuni effetti collaterali della terapia. Nella malattia di Parkinson, la depressione [3] e gli attacchi di panico [4] sono stati considerati come complicazioni a lungo termine della terapia con levodopa e la loro comparsa può richiedere la sostituzione della levodopa con altri farmaci [3].
Nel campo della psicofarmacologia, i professionisti sono stati più cauti, se non timorosi di aprire un dibattito sul fatto che il trattamento sia più dannoso della cura. Questo è dovuto in parte allo stigma che circonda i pazienti psichiatrici ed è stato probabilmente esacerbato dai media e dall’interesse dei laici per tecniche come la terapia elettroconvulsiva (ECT).
Tuttavia, mi chiedo se non sia giunto il momento di discutere e avviare una ricerca sulla probabilità che gli psicofarmaci in realtà peggiorino, almeno in alcuni casi, la progressione della malattia che dovrebbero trattare. E’ davvero raro vedere discutere tali questioni: è forse a causa di una certa “censura” operata dalle riviste mediche, dagli organizzatori di incontri e da certi produttori farmaceutici [5]?
In effetti, alcune associazioni (per esempio, l’American Psychological Association) si sono preoccupate del coinvolgimento dei produttori farmaceutici nella campagna di sensibilizzazione sulla depressione della National Mental Health Association [6]. È anche possibile, tuttavia, che i ricercatori del settore non siano semplicemente consapevoli della possibilità che gli psicofarmaci, in alcuni casi, possano effettivamente peggiorare il decorso dei disturbi affettivi.
Il campo della psicofarmacologia è generalmente trascurato la questione della potenziale sensibilità della malattia psichiatrica agli psicofarmaci. Un’eccezione rilevante è il concetto di supersensibilità psicotica indotta dai neurolettici [7]. Chouinard e Jones [7] hanno proposto che i siti di legame dei recettori della dopamina potrebbero aumentare nel percorso mesolimbico in risposta al blocco cronico della dopamina operato dai neurolettici e che i sintomi psicotici in seguito alla sospensione o alla diminuzione dei neurolettici potrebbero essere l’espressione clinica di una supersensibilità dei recettori postsinaptici della dopamina mesolimbica.
Il fenomeno della psicosi da supersensibilità è ancora controversia! [8, 9], tuttavia il recente suggerimento di trattare la psicosi da supersensibilità con farmaci antiepilettici [lO] può essere una conseguenza clinica diretta, importante e pratica di tale approccio investigativo.
I farmaci antidepressivi aumentano la probabilità di cronicità nei disturbi dell’umore? La supposizione che la proprietà dei farmaci antidepressivi di indurre la mania in individui suscettibili all’interno dello spettro bipolare possa potenzialmente aumentare la frequenza delle recidive e dei cicli rapidi [11] è una strana controversia, non da ultimo perché un tale aumento della frequenza nel tempo è stato osservato anche nei giorni precedenti all’assunzione del farmaco e prima dell’intervento dell’ECT.
In ultima analisi, tuttavia, potrebbe portare a un uso più cauto degli antidepressivi nei pazienti con carico genetico bipolare, nella stessa misura in cui il dibattito irrisolto sulle proprietà depressogene delle benzodiazepine [12] ha portato molti specialisti a limitare il loro uso nei disturbi dell’umore.
Ci sono anche altri fenomeni clinici che richiedono una maggiore attenzione da parte della ricerca. Aronson e Shukla [13] hanno riportato le caratteristiche cliniche di 26 pazienti con depressione maggiore che hanno avuto una ricaduta durante o poco dopo la sospensione degli antidepressivi. Hanno concluso che le diagnosi secondarie dell’asse I e dell’asse II nei pazienti depressi antidepressivi responsivi sono associate alla necessità di un trattamento di continuazione a lungo termine [13].
Hanno anche menzionato la possibilità, tuttavia, che gli antidepressivi potrebbero “sensibilizzare i tessuti neurali, con conseguente dipendenza dai loro continui effetti neurobiologici e, di fatto, prolungare la sindrome” [rif. 13, p. 288]. Commentando lo sviluppo della depressione endogena in pazienti con disturbo di panico trattati con dosi terapeutiche di antidepressivi, Aronson [14] ha suggerito la possibilità che i farmaci antidepressivi possano smascherare una diatesi depressiva.
La perdita di effetti antidepressivi durante la terapia di continuazione è stata attribuita alla tolleranza al farmaco [15], poiché rispondeva ad un aumento del dosaggio [14, 15]. Anche se una certa percentuale di ricadute potrebbe essere dovuta alla perdita di effetti placebo non specifici [16] piuttosto che a veri effetti del farmaco, questo fenomeno clinico è intrigante.
Altrettanto intriganti sono i risultati di un’indagine prospettica naturalistica, dove basse dosi di antidepressivi sembravano essere meno benefiche rispetto a dosi più elevate o alla gestione clinica senza farmaci antidepressivi [17]. Questi ultimi due trattamenti hanno dato risultati quasi identici. Questi risultati paralleli risultati di follow-up del NIMH Treatment of Depression Collaborative Research Program, dove c’era un risultato leggermente migliore dei pazienti trattati con placebo e gestione clinica rispetto a quelli che sono stati dati imipramina [18]. Quest’ultimo studio, tuttavia, aveva notevoli carenze metodologiche, che sono discusse in questa articolo del giornale [19].
L’efficacia dei farmaci antidepressivi nel trattamento della depressione è stata confermata da un gran numero di studi clinici ben disegnati e ben condotti [20, 21], che non possono essere messi in discussione dalla meta-analisi di studi che impiegano scale di autovalutazione inadeguatamente sensibili [22]. Di conseguenza, due ipotesi sono degne di attenzione nella ricerca. Una si basa sul concetto di tolleranza [15]. Tuttavia, se la tolleranza fosse l’unico problema, potrebbe essere risolto da un aumento del dosaggio, mentre questo non è sempre il caso [15].
Nel nostro Programma Disturbi Affettivi, non è raro incontrare pazienti depressi che sono trattati con dosi subterapeutiche a lungo termine di farmaci antidepressivi (sotto l’equivalente di 100 mg di amitriptilina al giorno). Un difetto importante nel trattamento della depressione da parte dei non psichiatri è infatti l’utilizzo di dosi troppo basse [3]. La nostra pratica è quindi, quando si tratta di antidepressivi di prima generazione, di aumentare semplicemente il dosaggio.
In una serie consecutiva di 18 pazienti con depressione maggiore DSM IU-R, l’aumento è stato efficace in 14 di questi pazienti, mentre per i rimanenti è stato necessario passare ad un altro antidepressivo (ad esempio, da imipramina ad arnitriptilina). Non siamo riusciti a rilevare caratteristiche cliniche (ad esempio la durata del trattamento antidepressivo) che potrebbero spiegare le diverse risposte all’aumento del dosaggio.
Un’altra ipotesi deve quindi essere considerata: i farmaci antidepressivi sensibilizzano alla depressione? Questa domanda è molto importante per i fastidiosi problemi clinici delle ricadute e delle recidive dopo un trattamento riuscito della depressione maggiore. Post [23] ha recentemente osservato che un gran numero di prove documenta un ruolo maggiore per i fattori di stress psicosociale in associazione con il primo episodio di depressione maggiore che con gli episodi successivi.
Egli postula che sia la sensibilizzazione agli stressors che l’episodio di sensibilizzazione si verificano e diventano codificati a livello di espressione genica. In particolare, i fattori di stress e i concomitanti biochimici dell’episodio possono a loro volta indurre il proto oncogene c-fos e i relativi fattori di trascrizione, che poi influenzano l’espressione di transmettitori, recettori e neuropeptidi che alleggeriscono la risposta in modo duraturo [23]. Questa modalità concettuale estremamente interessante non contempla, però, la possibilità che l’uso di farmaci antidepressivi possa anche innescare un tale processo di sensibilizzazione durante il trattamento dell’episodio, non diversamente dai fenomeni clinici legati all’uso di antibiotici in malattia infettiva [1].
Il confronto con le malattie infettive può suggerire un’altra considerazione. La presenza di sintomi residui dopo il completamento del trattamento farmacologico è stata correlata a uno scarso esito a lungo termine ed è stato suggerito che alcuni sintomi residui della depressione maggiore possano trasformarsi in sintomi prodromici di ricaduta [24]. Infatti, in una recente indagine [25], si è riscontrato che la maggior parte dei sintomi residui si verifica nella fase prodromica della malattia e la riduzione dei sintomi residui mediante la terapia cognitivo-comportamentale ha portato a un tasso di ricaduta inferiore, anche se non significativo, a 2 anni di follow-up rispetto a un gruppo di controllo.
Ciò potrebbe essere parallelo all’importanza di trattare i focolai di infezione residui nella malattia batterica, come illustrato in questo numero [19]. Stassen et al [26] hanno riscontrato che il decorso temporale del miglioramento tra i pazienti che rispondevano all’amitriptilina, all’oxaprotiline e al placebo era indipendente dalla modalità di trattamento, e quindi identico in tutti e tre i gruppi. Una volta innescato, il decorso temporale del recupero dalla malattia diventava identico alle remissioni spontanee osservate con il pla cebo.
Gli antidepressivi, quindi, potrebbero non modificare il percorso naturale della guarigione dalla depressione, ma semplicemente accelerare la guarigione e cambiare il confine tra “rispondenti” e “non rispondenti” [26]. Di conseguenza, i loro effetti possono dipendere dallo stadio della depressione maggiore [27]. Nella fase acuta, i farmaci antidepressivi possono innescare il recupero [26]; nella fase post-acuta, possono avere un effetto protettivo sulla progressione dei sintomi residui verso la ricaduta o la recidiva. Tale azione protettiva è ipotizzabile a causa degli effetti neurotrasmettitoriali degli antidepressivi sull’ansia e sull’irritabilità, i principali sintomi prodromici [28].
Tuttavia, l’uso a lungo termine di farmaci antidepressivi può anche aumentare la vulnerabilità biochimica alla depressione e diminuire la probabilità di una successiva risposta al trattamento farmacologico. In questo senso, con un trattamento antidepressivo a basse dosi gli svantaggi di questa sensibilizzazione possono superare i benefici. I metodi terapeutici non farmacologici possono rivelarsi più adatti nella fase subacuta della malattia [19, 25, 27].
Sono stati descritti fenomeni di astinenza da antidepressivi [29]. Possono includere disturbi gastrointestinali e somatici generali, spesso associati ad ansia e agitazione, disturbi del sonno, disturbi del movimento e ipomania o mania legate all’astinenza. Alcuni sintomi possono semplicemente suggerire una recidiva precoce di una sindrome depressiva [29]. Altri sintomi, invece, possono essere dovuti a un overdrive colinergico, conseguenza della sovrasensibilità dei sistemi muscarinici indotta dal trattamento triciclico [29, 30]. È possibile una sovrasensibilizzazione dei sistemi noradrenergici e serotonici da parte dei farmaci antidepressivi?
La domanda è degna di attenzione da parte della ricerca. L’ipotesi di una potenziale sensibilizzazione alla depressione da parte dei farmaci antidepressivi non può essere confermata da prove di ricerca. Eppure, la sua attuale negazione potrebbe essere di ben poco aiuto. Questo progetto può gettare nuova luce su ricerche che sono già disponibili.
Per esempio, i risultati del Pittsburgh Study of Maintenance Tberapies in Recurrent Depres sion, che indicano che i farmaci antidepressivi al dosaggio usato per trattare l’episodio acuto forniscono una profilassi superiore alle tradizionali strategie di mantenimento a dosi ridotte, e lo scarso risultato del passaggio al piacebo dopo 3 anni [31] sarebbero coerente con un effetto inadeguato degli antidepressivi a basso dosaggio sui sintomi residui e con una sensibilizzazione alla depressione che porta all’incapacità di smettere dopo 3 anni. Inoltre, la questione dei sintomi residui nella depressione – anche se questi sono stati riscontrati anche dopo la terapia cognitivo-comportamentale e sono predittivi di ricaduta (32) – si presta alla possibilità di cambiamenti legati ai farmaci.
Non ansioso ma non a suo agio; non incapace di lavorare, ma non capace di lavorare bene; non tormentato dai bambini, ma non in grado di goderseli; disposto a fare l’amore, ma non ad amare attivamente; né teso né rilassato, né allegro né lacrimoso, né malato né in salute, più deprimente che depresso …” questa è la descrizione della “personalità antidepressiva” da parte di un clinico [rif. 33, p. 349].Si tratta di un quadro di recupero incompleto [34] o ci sono potenziali cambiamenti caratteriali legati ai farmaci? Gli effetti anticolinergici e antistaminici dei tradizionali antidepressivi triciclici (amitriptilina e dotipina) nel compromettere la memoria e le funzioni cognitive e nel generare capacità cognitive non possono essere semplicemente controterapeutici, ma rappresentano un’importante inibizione al recupero dalla malattia depressiva.
In precedenza ho sollevato la questione se gli ansiolitici possano essere depressogeni [12]. Tuttavia, la domanda più fondamentale è: le benzodiazepine sensibilizzano all’ansia? La recente pubblicazione dello studio di Londra Toronto sull’alprazolam e l’esposizione nel disturbo di panico con agorafobia [35], i cui principali risultati sono stati anticipati in questa rivista [36], ha scatenato una controversia su questo tema.
Lo studio ha coinvolto 154 pazienti che hanno ricevuto 8 settimane di alprazolam ed esposizione (trattamento combinato), o alprazolam e rilassamento (placebo psicologico), o piacebo ed esposizione, o placebo e rilassamento (doppio placebo). Durante il tapering e il follow-up, i guadagni ottenuti con l’alprazolam sono stati persi, mentre quelli ottenuti con l’esposizione sono stati mantenuti.
La combinazione di alprazolam ed esposizione ha migliorato marginalmente i guadagni durante il trattamento, ma ha compromesso i miglioramenti successivi; in altre parole, i pazienti trattati con esposizione e placebo hanno avuto un risultato migliore a lungo termine. Ci sono diverse spiegazioni probabili per questi risultati. In primo luogo, potrebbe esserci un’interazione avversa dell’alprazolam con il trattamento psicologico [35, 36]. Ciò che gli animali apprendono sotto l’effetto delle benzodiazepine o dei barbabietola vengono conservati meno bene nello stato libero da farmaci [37].
Golombok et al. [38] hanno riscontrato che i pazienti con alterazioni comportamentali (in termini di apprensione temporanea, dolore o frustrazione) e che assumono dosi elevate di benzodiazepine per lunghi periodi di tempo, hanno prestazioni scarse in compiti che coinvolgono l’abilità visuo-spaziale e l’attenzione sostenuta, coerentemente con un deficit della funzione cognitiva corticale posteriore. Alcune benzodiazepine, tuttavia, mostrano un profilo migliore per quanto riguarda il funzionamento sensorimotorio e cognitivo [39, 40} e queste differenze tra le molecole possono essere importanti a livello clinico.
Un’altra possibilità riguarda l’attribuzione dei miglioramenti del trattamento ai farmaci piuttosto che al proprio sforzo personale. I pazienti che hanno attribuito i loro miglioramenti ai farmaci durante il trattamento sono andati significativamente peggio al post-trattamento rispetto a quelli che ritenevano che il loro miglioramento fosse il risultato dei loro sforzi personali durante il trattamento psicologico [36]. La convinzione che le benzodiazepine possano portare alla risoluzione di problemi e conflitti può scoraggiare i pazienti dal tentare questi compiti [41].
In uno studio recente [42], le benzodiazepine sono state sospese in 16 pazienti che erano guariti dal disturbo di panico con agorafobia dopo un trattamento sicuro. L’interruzione del farmaco ha prodotto una diminuzione paradossale dell’ansia di stato misurata con una scala di autovalutazione priva di pregiudizi dell’osservatore, come era già stato riportato [43]. Tuttavia, ha prodotto anche un calo altamente significativo della sensibilità all’ansia – la tendenza a credere che l’ansia abbia conseguenze indesiderate oltre alla sua immediata spiacevolezza [44] – e dell’evitamento del danno – la tendenza a rispondere intensamente agli stimoli avversivi e a imparare a evitare la punizione, la novità e la passività non gratificante [45] – entrambi valutati con scale di autovalutazione.
È quindi possibile che le benzodiazepine, sopprimendo e prevenendo l’ansia, aumentino le paure del paziente e quindi la sua sensibilità all’ansia [42]. Un paziente abituato a sopprimere l’ansia, anche a “dosi tollerabili”, può temere di pagare il prezzo per la sua salute. [41]
Questa è quindi un’altra probabile spiegazione dei risultati dello studio di Londra-Toronto. Le benzodiazepine, tuttavia, potrebbero anche sensibilizzare direttamente all’ansia, oltre al passaggio intermedio della sensibilità all’ansia. La somministrazione cronica di benzodiazepine è associata allo sviluppo di tolleranza e dipendenza [43]. Per valutare i meccanismi cellulari alla base di questi fenomeni, Miller [46] ha sviluppato un modello animale di esposizione cronica alle benzodiazepine e ha dimostrato una correlazione temporale tra lo sviluppo di sindromi di interruzione della tolleranza e la modulazione dei recettori.
In particolare, l’aumento dei recettori GABAA è stato riscontrato dopo l’interruzione del farmaco e potrebbe essere dovuto all’aumento della sintesi dei recettori. Al contrario, la downregulation dei recettori si verifica durante la somministrazione cronica di benzodiazepine [46]. Il disturbo di panico è stato associato a una subsensibilità funzionale del complesso sopramolecolare GABA-benzodiazepine [47], anche se tale risultato potrebbe essere correlato anche all’uso cronico di alcol e/o benzodiazepine [48].
È quindi possibile che in un sottogruppo di pazienti con disturbo d’ansia (disturbo di panico), la somministrazione a lungo termine di benzodiazepine possa determinare una modulazione recettoriale sensibilizzante all’ansia. Non si può escludere che queste alterazioni recettoriali possano anche influenzare la responsabilità dei pazienti con disturbo di panico a sviluppare depressione maggiore a un certo punto del decorso della malattia.
Tale responsabilità è stata osservata in pazienti mantenuti in trattamento con farmaci triciclici, benzodiazepine o senza farmaci [14, 49, 50] e difficilmente può essere attribuita solo al trattamento farmacologico, anche se la questione è in gran parte inesplorata. Un dato sorprendente emerso da uno studio di follow-up a lungo termine (2-9 anni) [51] su 81 pazienti che sono diventati liberi dal panico dopo un trattamento comportamentale basato sull’esposizione, è stato l’estrema bassa percentuale di pazienti che hanno sviluppato una depressione maggiore (3,7%). È possibile che un trattamento comportamentale efficace del disturbo di panico possa anche diminuire la vulnerabilità alla depressione in questi pazienti, come si riscontra nella depressione maggiore [25].
Le osservazioni cliniche che ho riassunto non devono essere considerate come voci che si aggiungono al gretto coro di dannazione contro gli psicofarmaci [52]. Ananth [53], in una rassegna pubblicata su questo giornale, ha sottolineato i miglioramenti nella qualità della vita e nel decorso della malattia che possono derivare dall’uso di psicofarmaci in ambito medico. Il sottoutilizzo degli antidepressivi in ambito medico è del tutto ingiustificato [3].
Tuttavia, con gli psicofarmaci – come con tutti i farmaci [1] – è importante non essere ciechi di fronte a certi effetti per ottimizzarne l’uso clinico, in particolare quando vengono impiegati in associazione con psicoterapia. Lipowski [54] osserva che “dopo un periodo caratterizzato da un’enfasi unilaterale sulla psicodinamica e sulle questioni sociali, o da quella che potrebbe essere definita una psichiatria “senza cervello” per la sua relativa trascuratezza dei processi cerebrali, stiamo assistendo a una tendenza opposta verso un biologismo estremo o una psichiatria “senza cervello”” [p. 249].
La caratteristica distintiva della medicina psicosomatica è l’eguale concezione dell’esperienza soggettiva (la mente) e del corpo (compresa la funzione cerebrale), che insieme costituiscono la persona, oggetto di indagine e di intervento del clinico [54]. Di conseguenza, la medicina psicosomatica e questa rivista, che si dedica in modo unico sia alla psicoterapia che alla psicosomatica, è il forum ideale per una comprensione completa del ruolo degli psicofarmaci e della psicoterapia nei disturbi affettivi.
