Associazione di trattamento antipsicotico con rischio di morte imprevista tra bambini e adolescenti

Wayne A. Ray, PhD¹; C. Michael Stein, MB, ChB^2,3; Katherine T. Murray, dottore in medicina^3,4; et al, D. Catherine Fuchs, dottore in medicina⁵; Stephen W. Patrick, MD, MPH^1,6,7; James Daugherty, MS¹; Kathi Hall, BS¹; William O. Cooper, MD, MPH^6,7

Pubblicato su JAMA. Psychiatry 2019

Traduzione in italiano a cura del Dott. Claudio Ajmone per GiùleManidaiBambini.org

Testo originale in inglese, disponibile a questo link

¹Dipartimento di politica sanitaria, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee
² Divisione di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee
³ Divisione di Farmacologia Clinica, Dipartimento di Farmacologia, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee
⁴ Divisione di Cardiologia, Dipartimento di Medicina, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee
⁵ Dipartimento di Psichiatria e Scienze Comportamentali, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee
⁶ Dipartimento di Pediatria, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee
⁷ Vanderbilt Center for Child Health Policy, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee

Punti chiave

Domanda   I farmaci antipsicotici prescritti per bambini e ragazzi senza psicosi sono associati a un aumento del rischio di morte inaspettata o di morte diversa da lesioni o suicidi senza un ricovero prolungato?

Risultati   In questo studio di coorte su 247 858 bambini e giovani iscritti a Medicaid nel Tennessee che erano nuovi utilizzatori di farmaci antipsicotici o di controllo, il gruppo che ha ricevuto una dose maggiore di farmaci antipsicotici ha avuto un rischio significativamente maggiore di morte inaspettata rispetto al gruppo che ha ricevuto farmaco di controllo.

Significato   Questo studio suggerisce che il trattamento antipsicotico può essere associato ad un aumento della mortalità tra bambini e giovani e sembra sottolineare le raccomandazioni per l’uso attento dei farmaci e il monitoraggio in questa popolazione.

Astratto

Importanza I   bambini e i giovani a cui vengono prescritti farmaci antipsicotici hanno molteplici, potenzialmente fatali, eventi avversi cardiovascolari, metabolici e di altro tipo correlati alla dose, ma non è noto se questi farmaci siano associati o meno ad un aumentato rischio di morte.

Obiettivo   Confrontare il rischio di morte inaspettata tra bambini e giovani che iniziano il trattamento con farmaci antipsicotici o di controllo.

Design, setting e partecipanti   Questo studio di coorte retrospettivo è stato condotto dal 1999 al 2014 e includeva iscritti a Medicaid di età compresa tra 5 e 24 anni nel Tennessee che non avevano diagnosi di malattia somatica grave, schizofrenia o psicosi correlate, sindrome di Tourette o tic cronico. L’analisi dei dati è stata eseguita dal 1 gennaio 2017 al 15 agosto 2018.

Esposizioni  L’ attuale, nuovo uso di farmaci antipsicotici a dosi superiori a 50 mg (gruppo a dose più alta) o 50 mg o equivalenti di clorpromazina inferiore (gruppo a dose più bassa) nonché farmaci di controllo (cioè farmaci per il disturbo da deficit di attenzione/iperattività, antidepressivi, o stabilizzatori dell’umore) (gruppo di controllo).

Principali risultati e misure   Morti durante il follow-up dello studio fuori dall’ospedale o entro 7 giorni dopo il ricovero ospedaliero, classificati come decessi dovuti a lesioni o suicidio o decessi imprevisti. Gli esiti secondari erano morti inattese non dovute a sovradosaggio e morte per cause cardiovascolari o metaboliche.

Risultati   Questo studio ha incluso 189 361 bambini e giovani nel gruppo di controllo (età media [DS], 12,0 [5,1] anni; 43,4% femmine), 28 377 nel gruppo a dose più bassa (età media [DS], 11,7 [4,4] anni; 32,3% femmine) e 30 120 nel gruppo a dose più alta (età media [DS], 14,5 [4,8] anni; 39,2% femmine). L’incidenza di morte non aggiustata nel gruppo a dose più alta è stata di 146,2 per 100.000 anni-persona (40 decessi per 27 354 anni-persona), che era significativamente maggiore di quella nel gruppo di controllo (54,5 per 100.000 abitanti; 67 decessi per 123 005 anni-persona) ( P < .001).

 La differenza era principalmente attribuibile alla maggiore incidenza di decessi imprevisti nel gruppo a dose più elevata (21 decessi; 76,8 per 100.000 abitanti) rispetto al gruppo di controllo (22 decessi; 17,9 per 100.000 abitanti). I rapporti di rischio aggiustati per il punteggio di propensione erano i seguenti: tutti i decessi (1,80; IC 95%, 1,06-3,07), decessi dovuti a lesioni non intenzionali o suicidio (1,03; IC 95%, 0,53-2,01) e decessi inattesi (3,51; IC 95%, 0,53-2,01). IC 95%, 1,54-7,96). L’hazard ratio era 3,50 (95% IC, 1,35-9,11) per decessi inattesi non dovuti a sovradosaggio e 4,29 (95% IC, 1,33-13,89) per decessi dovuti a cause cardiovascolari o metaboliche. Né l’incidenza di morte non aggiustata né aggiustata nel gruppo a dose più bassa differiva significativamente da quella nel gruppo di controllo.

Conclusioni e rilevanza   I risultati suggeriscono che l’uso di antipsicotici è associato ad un aumento del rischio di morte inaspettata e sembrano rafforzare le raccomandazioni per un’attenta prescrizione e monitoraggio del trattamento antipsicotico per bambini e giovani e per sottolineare la necessità di studi più ampi sulla sicurezza del trattamento antipsicotico in questa popolazione.

Introduzione

L’introduzione degli antipsicotici di seconda generazione ha portato a un marcato aumento della prescrizione di farmaci antipsicotici per bambini e giovani. ^1 – 3 Nel 2010, più di 1,3 milioni di persone che hanno ricevuto antipsicotici di età pari o inferiore a 24 anni hanno ricevuto 7 milioni di prescrizioni di farmaci antipsicotici. ^4 , 5 Le diagnosi più comuni associate alle prescrizioni di antipsicotici per questi bambini e giovani adulti erano disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), disturbo da comportamento dirompente e depressione. ^4 , 5 Tuttavia, gli antipsicotici sono spesso una scelta terapeutica off-label o secondaria per queste diagnosi, dati gli altri interventi terapeutici ben definiti disponibili con potenzialmente meno effetti avversi. ⁵ Gli antipsicotici vengono spesso prescritti anche a bambini e adolescenti per il disturbo bipolare o l’instabilità dell’umore, sebbene spesso siano disponibili trattamenti alternativi. ⁵    

Studi di adulti più anziani che collegano antipsicotici con un aumentato rischio di malattie cardiovascolari ^6 , 7 e totale della mortalità ⁸ aumenta la preoccupazione che il ricevimento di antipsicotici può essere associata ad un aumento della mortalità nelle popolazioni più giovani. Gli antipsicotici sono potenzialmente pericolosi per la vita cardiovascolare, ^{6 , 7 , 9 – 19} metabolici, ^20 – 24 e altri ^25 – 39effetti avversi, sebbene nei bambini e negli adolescenti questi effetti avversi siano più frequentemente associati al sovradosaggio di farmaci e gli esiti fatali siano rari. Tuttavia, ci sono poche informazioni da studi controllati sull’associazione degli antipsicotici con la mortalità nelle popolazioni più giovani. Pertanto, abbiamo condotto uno studio di coorte retrospettivo esaminando le morti inaspettate tra bambini e giovani che iniziano la terapia con antipsicotici o farmaci alternativi.

Metodi

Coorte e follow-up

La coorte è stata identificata dai file di iscrizione al Tennessee Medicaid, farmacia, ospedale, ambulatorio e casa di cura, che sono stati integrati con il collegamento ai certificati di morte ^40 , 41 e ai dati di un database di dimissioni ospedaliere in tutto lo stato. ⁴² Queste risorse hanno fornito una fonte efficiente di dati per identificare la coorte, determinare i periodi di probabile esposizione ai farmaci e accertare i decessi. ^40 , 43 Lo studio è stato rivisto e approvato dai comitati di revisione istituzionale della Vanderbilt University, Nashville, Tennessee, e dal Dipartimento della salute dello Stato del Tennessee, che ha rinunciato al consenso informato.

farmaci

L’uso di farmaci è stato identificato dai file delle farmacie Medicaid, che non sono soggetti a bias di informazioni ⁴³ e hanno un’elevata concordanza con le auto-segnalazioni dei pazienti sull’uso dei farmaci. ^44 – 46 farmaci antipsicotici studio erano orali (etable 1 nel Supplemento ) e 3 classi di farmaci comunemente prescritti controllo per le stesse indicazioni come antipsicotici (e table 2 nel  Supplemento). I farmaci di controllo includevano (1) psicostimolanti, inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina o α-agonisti frequentemente prescritti per l’ADHD o altri problemi di comportamento o condotta; (2) antidepressivi, come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina e mirtazapina, che sono comunemente raccomandati come terapia iniziale per la depressione maggiore e altri disturbi dell’umore ⁴⁷ ; e (3) stabilizzatori dell’umore al litio o anticonvulsivanti, assenza di evidenza di un’indicazione neurologica.   

Link alle tabelle di supplemento da 1 a 13 e Figura

Idoneità della coorte

La coorte comprendeva bambini e giovani adulti (giovani) di età compresa tra 5 e 24 anni iscritti a Medicaid tra il 1 gennaio 1999 e il 31 dicembre 2014. Il limite di età inferiore coincide con l’inizio della frequenza scolastica per molti bambini con le conseguenti esigenze sociali e comportamentali . Il limite di età superiore coincide con la definizione di gioventù dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, ²⁰ corrisponde strettamente all’età dell’età adulta emergente (definita come età compresa tra 18 e 25 anni), ⁴⁸ ed è coerente con altri studi sugli psicofarmaci nelle popolazioni più giovani. ^{3 , 20 , 49 , 50} Le analisi di sensibilità sono state eseguite con un limite di età superiore di 21 anni, che è coerente con la definizione di adolescenti della Food and Drug Administration statunitense, ⁵¹ e con un limite di età inferiore di 12 anni.  

I membri della coorte (eTable 3 nel Supplemento ) avevano almeno 1 anno di iscrizione a Medicaid e un precedente utilizzo dell’assistenza sanitaria per garantire la disponibilità dei dati per le variabili dello studio. Abbiamo escluso i pazienti con malattie somatiche potenzialmente letali (eTabella 4 nel Supplemento ) o che erano in ospedale quando è stato iniziato il regime farmacologico, per i quali i decessi correlati alla malattia potrebbero essere indistinguibili da quelli associati a eventi avversi farmacologici. Gli individui non sono stati inclusi se avevano una diagnosi di schizofrenia o psicosi correlate (gli antipsicotici sono l’unica farmacoterapia) o un’indicazione neurologica per un antipsicotico. Era necessaria una diagnosi psichiatrica nell’ultimo anno per escludere i pazienti con indicazioni non psichiatriche per i farmaci in studio.

Farmaci antipsicotici e gruppi di controllo

La coorte includeva nuovi utenti (nessuna prescrizione compilata nell’ultimo anno) di farmaci antipsicotici e di controllo per catturare i decessi all’inizio della terapia e garantire che le covariate di base non fossero influenzate dagli effetti dei farmaci a lungo termine. ⁵² I pazienti che hanno ricevuto antipsicotici potrebbero avere un uso precedente di fino a 2 classi di farmaci di controllo. I pazienti di controllo non potevano avere un precedente uso di antipsicotici, ma potevano utilizzare le altre 2 classi di farmaci di controllo. Pertanto, all’ingresso nella coorte, i pazienti in ciascun gruppo potevano avere fino a 3 classi di farmaci in studio (erano consentiti più farmaci all’interno di ciascuna classe). Le analisi di sensibilità hanno escluso i pazienti con comorbilità più gravi, come il disturbo bipolare, l’autismo o la sindrome di Asperger o la disabilità intellettiva, e i pazienti hanno prescritto uno stabilizzatore dell’umore di base.

Azione supplementare

I pazienti sono entrati nella coorte al momento della compilazione della prima prescrizione per un farmaco antipsicotico o di controllo che soddisfaceva i criteri di ammissibilità della coorte. Hanno lasciato la coorte al più presto dei seguenti momenti: (1) la fine del periodo di studio, (2) 5 anni dopo l’ingresso nella coorte (1 anno in un’analisi di sensibilità), (3) perdita dell’iscrizione a Medicaid, (4) raggiunto l’età di 25 anni, o (5) morte. Il follow-up per i controlli si è concluso con una prescrizione di antipsicotici; per coloro che ricevevano antipsicotici, il follow-up si è concluso con l’uso di tutte e 3 le classi di farmaci di controllo. Anche il follow-up si è concluso dopo 365 giorni (30 giorni nell’analisi di sensibilità) senza alcuna prescrizione per la classe di farmaci di ingresso della coorte. ^{6 , 7 , 20} Sia i pazienti che hanno ricevuto antipsicotici che i pazienti di controllo che hanno lasciato la coorte potrebbero rientrare se successivamente hanno soddisfatto i criteri di idoneità allo studio. Poiché questi episodi non si sovrapponevano e l’end point si è verificato solo una volta, le ipotesi di indipendenza statistica sono state soddisfatte. ⁵³

Poiché molti effetti avversi dei farmaci antipsicotici sono acuti e la terapia può essere episodica, il tempo della persona in studio è stato limitato ai periodi di uso corrente del farmaco, che sono stati calcolati dalle prescrizioni per i farmaci in studio compilate tra l’ingresso e l’uscita dalla coorte (eMethods 1 e eFigure nel Supplemento). L’uso corrente inizia con la compilazione della prescrizione e termina al più presto tra la fine dei giorni di fornitura erogati (con 1 giorno aggiuntivo concesso per la lunga emivita di molti farmaci in studio), il riempimento di una successiva prescrizione per un farmaco nello stesso classe (che ha avviato un nuovo periodo di utilizzo attuale), o il follow-up di fine studio. Per i pazienti ricoverati in ospedale in un giorno di uso corrente del farmaco in studio, il tempo della persona in studio è stato esteso fino a 7 giorni per catturare i decessi in ospedale associati alle condizioni di pre-ricovero.  

L’uso di antipsicotici è stato stratificato in base alla dose dipendente dal tempo, ⁶ dato l’ampio intervallo di dosi per cui vengono prescritti gli antipsicotici ²⁰ e la forte dose-risposta per gli effetti cardiovascolari, ^6 , 7 metabolici, ²⁰ e depressivi del sistema nervoso centrale ^54 , 55 di antipsicotici. Il cutpoint della dose era superiore a 50 mg di clorpromazina o suo equivalente (eTabella 3 nel Supplemento ), la dose antipsicotica mediana approssimativa all’ingresso nella coorte.

Punti finali

Le morti in studio erano quelle avvenute fuori dall’ospedale o entro 7 giorni dopo il ricovero ospedaliero. Nelle popolazioni più giovani prive di malattie somatiche potenzialmente letali, le morti extraospedaliere spesso riflettono processi patologici a rapida insorgenza, che includerebbero eventi avversi imprevisti associati al farmaco. Nella popolazione in studio, quasi tutti i decessi ospedalieri qualificati erano attribuibili a condizioni acute pre-ricovero fatali (ad es., gravi lesioni alla testa o annegamento). Un’analisi di sensibilità ha ulteriormente limitato i decessi dello studio a quelli entro 1 giorno dal ricovero ospedaliero.

I decessi dovuti a lesioni o suicidio avevano una causa sottostante di morte per lesioni non intenzionali diversa da un’overdose di droga o dal suicidio. Tutti gli altri decessi sono stati decessi inaspettati, che senza eventi avversi da farmaci, sono rari tra i bambini e i giovani in buona o stabile salute (eMethods 2 e eTables 5-7 nel Supplemento ). 

Questa definizione è coerente con un’iniziativa di ricerca del National Institutes of Health e dei Centers for Disease Control and Prevention per ridurre la mortalità nelle popolazioni più giovani ⁵⁶ tranne per il fatto che include i decessi dovuti a overdose non intenzionale, perché sia ​​per i bambini che per gli adulti, gli antipsicotici sono potenti depressivi del sistema nervoso centrale. ^54 , 55 che possono compromettere la respirazione ^25 – 30 e quindi potrebbe essere sinergicamente associato ad un aumento del rischio di sovradosaggio di altri farmaci. 

I decessi imprevisti non dovuti a overdose sono stati identificati e classificati come decessi dovuti a cause cardiovascolari o metaboliche o altri decessi. I decessi dovuti a overdose sono stati descritti in base a farmaci specifici elencati come cause multiple di morte nella Classificazione statistica internazionale delle malattie e dei problemi di salute correlati, decima revisione (eTable 8 nel Supplemento ).  

Analisi statistica

L’analisi statistica è stata eseguita dal 1 gennaio 2017 al 15 agosto 2018. Per controllare le potenziali differenze nella comorbilità psichiatrica e somatica, abbiamo misurato 46 covariate plausibilmente associate sia agli antipsicotici che alla mortalità (eMethods 3 e eTable 9 nel Supplemento ). Questi fattori includevano caratteristiche demografiche; farmaci psicoattivi; condizioni psichiatriche, neurologiche e cardiovascolari; problemi respiratori; infortuni, altre malattie e ricoveri psichiatrici e somatici; e altro uso di cure mediche. 

L’analisi controllata per le covariate con probabilità inversa stabilizzata dei pesi di trattamento calcolati dal punteggio di propensione ^57 – 59 definita come la probabilità che un membro della coorte fosse un utilizzatore di antipsicotici date le covariate (eMethods 4 e eTables 9 e 10 nel Supplemento ). Se il propensity score è correttamente costituito, la ponderazione elimina gli squilibri di covariata tra i gruppi di studio e quindi controlla il confondimento da parte delle variabili incluse nel propensity score (eMethods 4 nel Supplemento ). ^57 – 59

Poiché i fattori che portano all’uso di antipsicotici a dosi più basse rispetto a quelle più alte potrebbero differire, abbiamo calcolato un punteggio di propensione dipendente dal tempo ⁵³ per ciascun gruppo. La dose antipsicotica, l’età, l’anno solare e i farmaci psicoattivi erano dipendenti dal tempo perché i cambiamenti durante il follow-up possono essere associati al rischio di morte. Altre covariate sono state fissate all’ingresso della coorte dato che potrebbero essere sulla via causale dei decessi associati agli antipsicotici (ad es. obesità o diabete di tipo 2).

Il rischio relativo di morte aggiustato è stato stimato con una regressione ponderata dei rischi proporzionali con pesi troncati al 99° percentile ⁶⁰ (eMethods 4 nel Supplemento ). Un p a 2  code < .05 è stato considerato statisticamente significativo. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite con SAS, versione 9.4 (SAS Institute Inc).

Risultati

Coorte

Lo studio ha incluso 189.361 nuovi utilizzatori di farmaci di controllo (gruppo di controllo) (eTable 11 nel Supplemento ), inclusi 81.310 (42,9%) che hanno ricevuto farmaci per l’ADHD (più frequentemente psicostimolanti), 93.864 (49,6%) che hanno ricevuto antidepressivi (più inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) e 14.187 (7,5%) che hanno ricevuto stabilizzatori dell’umore (più frequentemente anticonvulsivanti). La coorte comprendeva 28.377 nuovi utilizzatori di farmaci antipsicotici che avevano ricevuto dosi iniziali equivalenti di clorpromazina pari o inferiori a 50 mg (più comunemente risperidone [18 729 pazienti; 66,0%]) (gruppo a dose più bassa) e 30 120 che avevano ricevuto dosi superiori a 50-mg equivalenti di clorpromazina mg (più comunemente quetiapina [10.570 pazienti; 34,3%], aripiprazolo [7222; 23,4%] e olanzapina [5108; 16,6%]) (gruppo a dose più elevata).

Dei 189.361 pazienti nel gruppo di controllo, 82.088 erano donne (43,4%), con età media (DS), 12,0 (5,1) anni; dei 28.377 pazienti nel gruppo a dose più bassa, 9.157 erano di sesso femminile (32,3%), con un’età media (DS) di 11,7 (4,4) anni; e di 30.120 pazienti nel gruppo con la dose più alta, 11.804 erano di sesso femminile (39,2%), con un’età media (DS) di 14,5 (4,8) anni ( Tabella 1). Nello studio, il 70,6% della coorte ha avuto una diagnosi di sintomi comportamentali (ADHD, disturbo della condotta o impulsività). 

Ai pazienti di controllo erano stati prescritti più frequentemente farmaci per l’ADHD (125.414 pazienti [66,2%] per tutti e 3 i sintomi insieme), mentre gli utenti di antipsicotici avevano maggiori probabilità di essere iscritti a Medicaid per disabilità (16.452 utenti [28,3%]), avevano una prevalenza maggiore dei disturbi dell’umore diagnosticati e di altre comorbidità psichiatriche, e sono stati più frequentemente prescritti stabilizzatori dell’umore e altri farmaci psicoattivi ( Tabella 1). 

Queste differenze erano più pronunciate nel gruppo a dose più alta. La prevalenza di malattie cardiovascolari diagnosticate o trattate era bassa e differiva poco tra i gruppi di studio. Dopo l’aggiustamento per il punteggio di propensione, la distribuzione delle covariate dello studio era comparabile in tutti e 3 i gruppi (eTabella 9 nel Supplemento ).

Deceduti

Il follow-up di coorte includeva 123.005 anni-persona nel gruppo di controllo, 16.159 anni-persona nel gruppo a dose più bassa e 27.354 anni-persona nei gruppi a dose più alta. 

Ci sono stati 67 decessi nel gruppo di controllo (54,5 per 100.000 anni-persona; 95% CI, 42,9-69,2 per 100.000 anni-persona) ( Figura ), con lesioni e suicidi che rappresentano il 67,2% dei decessi. 

Ci sono stati 8 decessi nel gruppo a dose più bassa (49,5 per 100.000 anni-persona; 95% CI, 24,8-99,0 per 100.000 anni-persona), che non differivano significativamente dall’incidenza nel gruppo di controllo ( P  = . 80). 

Ci sono stati 40 decessi nel gruppo a dose più alta (146,2 per 100.000 anni-persona; 95% CI, 107,3-199,4 per 100.000 anni-persona), che era significativamente maggiore dell’incidenza nel gruppo di controllo ( P < .001).

 La differenza era principalmente attribuibile all’aumento dell’incidenza di decessi imprevisti (gruppo a dose più alta vs gruppo di controllo, 76,8 per 100.000 anni-persona vs 17,9 per 100.000 anni-persona), che rappresentava il 52,5% dei decessi nel gruppo a dose più alta gruppo.

Dopo aggiustamento per le covariate, il rischio di morte nel gruppo con la dose più alta è stato dell’80% maggiore rispetto a quello nel gruppo di controllo (hazard ratio [HR], 1,80; 95% CI, 1,06-3,07) ( Tabella 2 ). 

Nel gruppo a dose più alta, l’HR aggiustato per i decessi imprevisti era significativamente aumentato (HR, 3,51; 95% CI, 1,54-7,96), con 45 decessi in eccesso per 100.000 anni-persona (intervallo, 10-125 per 100.000 persone -anni). 

Al contrario, il rischio di morte per lesioni o suicidio non è aumentato (HR, 1,03; 95% CI, 0,53-2,01). I pazienti nel gruppo a dose più bassa non avevano un rischio significativamente aumentato di mortalità totale (HR, 1,43; 95% CI, 0,62-3,30; P  = 0,41).

Quando sono state esaminate le cause di morte più dettagliate ( Tabella 2 ), il gruppo con la dose più alta ha avuto un aumento del rischio di decessi inattesi diversi da overdose non intenzionale (HR, 3,50; 95% CI, 1,35-9,11), incluso un aumento del rischio di morte dovute a cause cardiovascolari o metaboliche (HR, 4,29; 95% CI, 1,33-13,89). 

C’è stato un aumento del rischio di morte per overdose non intenzionale, ma la differenza non era significativa (HR 3,51; IC 95%, 0,99-12,43; P  = 0,052). I decessi dovuti a overdose nel gruppo di controllo sono stati prevalentemente associati a oppioidi e droghe illegali, mentre quei decessi nel gruppo a dose più elevata hanno coinvolto più spesso farmaci non oppioidi (eTabella 12 nel Supplemento). Non è stato rilevato un aumento significativo del rischio di morte per lesioni (HR, 1,21; 95% CI, 0,54-2,73) o suicidio (HR, 0,74; 95% CI, 0,26-2,15).

Analisi di sensibilità

L’aumento del rischio di morte inaspettata nel gruppo a dose più elevata è persistito nelle analisi di sensibilità che hanno limitato la coorte dello studio ( Tabella 3 ). Queste analisi hanno cambiato il limite di età superiore a 21 anni e il limite di età inferiore a 12 anni ed hanno escluso i pazienti con disturbo bipolare, precedente uso di stabilizzatori dell’umore, autismo o sindrome di Asperger o disabilità intellettiva.

L’aumento del rischio persisteva anche quando le definizioni chiave degli studi venivano modificate ( Tabella 3 ). Queste definizioni di studio includevano covariate dipendenti dal tempo per i ricoveri psichiatrici e somatici, non consentendo il rientro della coorte, considerando il paziente come un effetto casuale nell’analisi statistica, censurando i pazienti dopo 30 giorni senza prescrizione medica per la classe di farmaci in studio, limitando le morti in ospedale entro 1 giorno dal ricovero e non troncando la probabilità inversa dei pesi del trattamento.

Un’analisi di sensibilità ha valutato l’associazione di un confondente non misurato (eTabella 13 nel Supplemento ). Per spiegare il rischio di morte inaspettata nel gruppo a dose più alta, il fattore confondente dovrebbe aumentare il rischio di 5 volte, avere una prevalenza del 75% nel gruppo di trattamento antipsicotico a dose più alta e non essere presente nei pazienti di controllo.

Discussione

Tra i bambini e i giovani dello studio senza malattie somatiche o psicosi pericolose per la vita che hanno iniziato una terapia antipsicotica, quelli che hanno ricevuto dosi superiori a 50 mg di clorpromazina equivalenti durante il follow-up hanno avuto un aumento del rischio di morte dell’80% attribuibile a un aumento del rischio di 3,5 volte di morti inaspettate. Al contrario, il rischio di morte per lesioni o suicidi non è aumentato. L’elevato rischio persisteva per decessi inattesi non dovuti a sovradosaggio, con un aumento di 4,3 volte del rischio di morte per cause cardiovascolari o metaboliche. Nessun rischio significativamente aumentato è stato associato a dosi di antipsicotici di 50 mg o inferiori, sebbene ci siano stati pochi decessi in questo gruppo e gli IC al 95% fossero ampi.

La morte inaspettata è stato un importante punto di arrivo dello studio perché, in assenza di eventi avversi da farmaci, tali decessi dovrebbero verificarsi raramente in una popolazione giovane senza gravi malattie somatiche. Sebbene le precedenti definizioni di morte inaspettata nei bambini e nei giovani abbiano escluso le overdose involontarie di farmaci, ⁵⁶ abbiamo incluso queste morti perché le circostanze cliniche sono spesso simili a quelle delle morti dovute a cause cardiovascolari (p. distinguere i meccanismi post mortem. ^61 , 62 Inoltre, gli antipsicotici sono potenti depressivi del sistema nervoso centrale ^54 , 55 che possono compromettere la respirazione ^25 – 30 e quindi potrebbe aumentare il rischio di sovradosaggio involontario fatale con altri farmaci. La nostra analisi che non ha considerato le overdose come decessi imprevisti ha mostrato un aumento del rischio di entità paragonabile a quella dell’analisi primaria.  

Per ogni 100.000 anni-persona di follow-up, il gruppo con la dose più alta ha avuto 45 decessi imprevisti in eccesso, che hanno superato i 44 decessi per 100.000 anni-persona per lesioni non intenzionali diverse da overdose in questo gruppo, un obiettivo importante della campagna di salute pubblica per bambini e ragazzi. ^63 , 64 Se l’associazione osservata fosse causale, il miglioramento della sicurezza della prescrizione di farmaci antipsicotici per gli oltre 1 milione di giovani che ricevono antipsicotici ogni anno negli Stati Uniti ⁴ sarebbe di alta priorità.

I risultati dello studio sembrano rafforzare le linee guida esistenti per migliorare i risultati della terapia antipsicotica nei bambini e nei giovani. ^5 , 65 Queste linee guida includono la restrizione alle indicazioni per le quali vi è una buona evidenza di efficacia, un’adeguata sperimentazione di alternative inclusi gli interventi psicosociali quando possibile, la valutazione cardiometabolica prima del trattamento e il monitoraggio dopo il trattamento e la limitazione della terapia alla dose più bassa e alla durata più breve possibile.

Limitazioni

Il limite principale di questo studio è il potenziale di confusione incontrollata dovuta alle differenze tra utilizzatori di antipsicotici e controlli. Poiché il numero di decessi durante il follow-up era relativamente piccolo, l’analisi si è basata su aggiustamenti statistici per un ampio set di covariate per controllare le comorbidità psichiatriche sostanzialmente maggiori tra i consumatori di antipsicotici. Inoltre, i dati dello studio (1) non includevano importanti caratteristiche del paziente, come indice di massa corporea, storia familiare o anomalie cardiovascolari non diagnosticate; (2) erano soggetti a sottodiagnosi dei fattori di rischio; e (3) mancavano le informazioni necessarie per perfezionare le definizioni dei punti finali attraverso autopsie psicologiche.

Diversi risultati hanno indicato che i risultati dello studio non erano attribuibili a fattori confondenti. La ponderazione basata sul punteggio di propensione ha bilanciato la distribuzione delle comorbilità misurate tra i gruppi di studio. Non c’è stato alcun aumento del rischio aggiustato per i suicidi, che dovrebbe riflettere differenze non misurate nella grave comorbidità psichiatrica. Le analisi di sensibilità che hanno ridotto le differenze di comorbilità limitando la coorte hanno avuto risultati essenzialmente simili. Sono necessari ulteriori studi che confrontino gli utilizzatori di antipsicotici e i controlli all’interno di intervalli di comorbilità più ristretti o in analisi che includano dati clinici più ricchi.  

Il rischio significativamente elevato di morte a causa di malattie cardiovascolari o metaboliche è importante perché questo punto finale dovrebbe essere meno soggetto a confusione non misurata e il risultato è coerente con gli effetti avversi antipsicotici noti nei bambini e nei giovani. La prevalenza delle condizioni cardiovascolari era bassa e non differiva tra i gruppi di studio.

 Nelle popolazioni più giovani, l’intervallo QT corretto aumenta durante il trattamento antipsicotico ⁹ e ci sono almeno 10 segnalazioni di casi pubblicati di sindrome del QT lungo acquisita correlata agli antipsicotici, inclusa la torsione di punta. ^10 – 19 La maggior parte degli antipsicotici causa un rapido e sostanziale aumento di peso ^66 , 67 e sono associati ad un aumentato rischio di diabete,^20 , 21 inclusa la chetoacidosi diabetica. ^22 , 68 Poiché il numero di decessi dovuti a cause cardiovascolari o metaboliche era piccolo, questo risultato deve essere replicato in popolazioni più ampie.

Come negli studi precedenti, ^{3 , 20 , 50} l’analisi primaria includeva bambini e giovani di età compresa tra 5 e 24 anni. Tuttavia, vi è una sostanziale eterogeneità diagnostica all’interno di questa vasta fascia di età. Le analisi di sensibilità che fissano il limite di età superiore a 21 anni, in linea con la definizione di adolescenti della Food and Drug Administration degli Stati Uniti, ⁵¹ e il limite inferiore a 12 anni, hanno avuto risultati simili. Per guidare meglio la pratica, sono necessari dati per gruppi di età più ristretti.

La dimensione del campione era insufficiente per valutare l’associazione tra antipsicotico individuale, dose e potenziali interazioni farmacologiche. Sia gli eventi avversi cardiovascolari che quelli metabolici possono differire per i singoli farmaci. ^69 – 72 L’analisi dello studio ha dicotomizzato l’ampio intervallo di dosi antipsicotiche alla mediana. Sebbene non vi sia stato un aumento significativo del rischio di morte tra i pazienti nel gruppo a dose più bassa, ci sono stati 8 decessi in questo gruppo e, quindi, non è stato possibile confrontarlo direttamente con il gruppo a dose più alta. Sono necessarie ulteriori informazioni sulla sicurezza relativa di dosi più elevate all’interno del gruppo superiore a 50 mg, nonché per i farmaci comunemente coscritti, tra cui benzodiazepine, oppioidi e antidepressivi, che possono essere associati a un aumento sinergico del rischio di morte.

La coorte Medicaid di un solo stato può limitare la generalizzabilità dello studio. Tuttavia, la popolazione Medicaid è importante perché questo programma fornisce una copertura assicurativa sanitaria per circa il 39% dei bambini statunitensi, ⁷³ tra i quali la prevalenza dell’uso di antipsicotici è elevata. ⁷⁴  La generalizzabilità è stata ulteriormente limitata dall’esclusione di pazienti con psicosi, indicazioni neurologiche per antipsicotici, malattie croniche maggiori o altre condizioni gravi.

Conclusioni

I bambini e i giovani che hanno iniziato la terapia antipsicotica che hanno ricevuto dosi superiori agli equivalenti di clorpromazina da 50 mg avevano un rischio aumentato di 3,5 volte di decessi imprevisti, ma nessun rischio aumentato di decessi per lesioni o suicidi. Questa scoperta suggerisce che l’aumento del rischio di morte inaspettata era associato all’uso di antipsicotici. Questi risultati sembrano rafforzare le raccomandazioni per un’attenta prescrizione e monitoraggio dei regimi antipsicotici per bambini e giovani e la necessità di studi più ampi sulla sicurezza degli antipsicotici in questa popolazione.

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Autore corrispondente: Wayne A. Ray, PhD, Department of Health Policy, Vanderbilt University School of Medicine, Village at Vanderbilt, 1501 21st Ave S, Ste 2600, Nashville, TN 37212 ( wayne.ray@vanderbilt.edu ).

Contributi dell’autore: Il dottor Ray ha avuto pieno accesso a tutti i dati dello studio e si assume la responsabilità dell’integrità dei dati e dell’accuratezza dell’analisi dei dati.

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Ideazione e design: Ray, Stein, Murray.

Acquisizione, analisi o interpretazione dei dati: Ray, Stein, Fuchs, Patrick, Daugherty, Hall, Cooper.

Redazione del manoscritto : Ray, Murray.

Revisione critica del manoscritto per importanti contenuti intellettuali: Ray, Stein, Fuchs, Patrick, Daugherty, Hall, Cooper.

Analisi statistica: Ray, Patrick, Cooper.

Finanziamento ottenuto: Ray.

Supporto amministrativo, tecnico o materiale: Daugherty, Hall.

Supervisione: Ray, Murray.

Informativa sui conflitti di interesse: nessuna riportata.

Finanziamento/sostegno: lo studio è stato sostenuto dalla sovvenzione HL081707 del National Heart, Lung, and Blood Institute e dalla sovvenzione HD074584 del National Institute for Child Health and Human Development.

Ruolo del finanziatore/sponsor: gli sponsor non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione e nella conduzione dello studio; raccolta, gestione, analisi e interpretazione dei dati; preparazione, revisione o approvazione del manoscritto; e decisione di inviare il manoscritto per la pubblicazione.

Contributi aggiuntivi: il Tennessee Bureau of TennCare e il Tennessee Department of Health hanno fornito i dati dello studio.

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