Uso selettivo di inibitori della ricaptazione della serotonina durante la gravidanza e malformazioni maggiori: l’importanza della serotonina per lo sviluppo embrionale e l’effetto dell’inibizione della serotonina sul verificarsi di malformazioni

Riassunto

La segnalazione bioelettrica viene trasdotta dalle vie dei neurotrasmettitori in molti tipi di cellule. Uno dei mediatori chiave dei meccanismi di controllo bioelettrico è la serotonina e il suo trasportatore SERT, che è preso di mira da un’ampia classe di farmaci bloccanti (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI]). Gli studi che mostrano un aumento del rischio di più malformazioni associate all’uso gestazionale di SSRI si sono accumulati, ma resta il dibattito sul fatto che l’SSRI come classe abbia il potenziale per generare queste malformazioni. Questa revisione evidenzia l’importanza della serotonina per lo sviluppo embrionale; l’effetto dell’inibizione della serotonina durante le prime fasi della gravidanza sul verificarsi di molteplici e diverse malformazioni che hanno dimostrato di verificarsi nelle gravidanze umane; che i rischi superano i benefici dell’uso di SSRI durante la gestazione nelle popolazioni di donne incinte da lievi a moderatamente depresse, che comprendono la maggior parte delle donne depresse in gravidanza; e che le malformazioni osservate nelle gravidanze umane costituiscono un modello di malformazioni coerente con i meccanismi d’azione noti degli SSRI. Presentiamo almeno tre meccanismi con cui SSRI può influenzare lo sviluppo. Questi studi evidenziano la rilevanza del meccanismo bioelettrico e dei neurotrasmettitori di base per la biomedicina.

Introduzione

I teratogeni sono fattori che alterano o interferiscono con lo sviluppo embrionale provocando malformazioni, morte, ritardo della crescita o deficit funzionali nell’embrione o nel feto.¹Che i farmaci possano agire come teratogeni umani è stato accettato dalle comunità mediche e scientifiche per >50 anni. Agenti come talidomide, acido retinoico e antiepilettici, per citarne alcuni, sono composti che sono teratogeni come dimostrato da metodi, principi e criteri epidemiologici. Recenti ricerche epidemiologiche hanno dimostrato che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), la classe più comunemente usata di antidepressivi, dal loro meccanismo comune che inibisce la ricaptazione della serotonina o della 5-idrossitriptamina (5-HT) da parte del trasportatore della serotonina (SERT o 5-HTT), aumentano il rischio di aborti spontanei, malformazioni congenite maggiori, ritardo della crescita intrauterina, prematurità e ritardo cognitivo.^2-20

Oltre al fatto che si stanno accumulando dati che dimostrano il rischio di gravi malformazioni congenite associate all’uso di SSRI durante la gestazione, è stata messa in dubbio l’efficacia di questi farmaci per il trattamento della depressione. Ad esempio, a causa dell’aumento del metabolismo materno durante la gravidanza, il dosaggio del farmaco SSRI ²¹deve essere aumentato per mantenere la stessa efficacia pregravidanza. ²² Tuttavia, le prove dimostrano che la maggior parte delle donne mantiene o riduce il dosaggio di SSRI una volta diagnosticata la gravidanza.²¹ Pertanto, se ci fossero benefici nell’uso di SSRI prima della gravidanza, questo non è più il caso durante la gravidanza. Inoltre, la maggior parte delle donne depresse è moderatamente depressa, ²³ e il rischio per il nascituro dell’uso di SSRI supera i benefici in questa popolazione, dato che l’esercizio fisico o la psicoterapia sono ora noti per essere alternative efficaci all’assunzione dei farmaci.²³

Secondo la classe farmacologica stabilita della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, ²⁴gli SSRI sono una classe farmacologica consolidata perché hanno tutti lo stesso meccanismo d’azione, che è quello di inibire la ricaptazione di 5-HT da parte di SERT, aumentando così le concentrazioni extracellulari del neurotrasmettitore. In base a questi criteri, i farmaci sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram e fluoxetina appartengono a questa classe farmacologica consolidata. ²⁴ In effetti, tutti i farmaci con potenti effetti di inibizione della ricaptazione della serotonina costituiscono una classe – questo include gli SSRI ma anche la venlafaxina, la desvenlafaxina, la duloxetina e la clomipramina.

Questa revisione presenta le prove disponibili riguardanti gli effetti degli SSRI sul feto durante la gravidanza e il ruolo della 5-HT nel normale sviluppo embrionale. Noi postuliamo almeno tre tipi di meccanismi con cui gli SSRI possono influenzare lo sviluppo (Fig.1): alterando i livelli di serotonina endogena nei tessuti embrionali, alterazione della segnalazione dello sviluppo attraverso la modulazione dei canali ionici elettrogenici e perturbazione delle vie di segnalazione del calcio. Inoltre, vengono discussi l’impatto della depressione materna e l’efficacia e il rischio degli SSRI nella prevenzione o nel trattamento della depressione nelle donne in gravidanza. La sicurezza della prescrizione di SSRI per il trattamento della depressione e delle condizioni correlate nelle donne in età fertile è di fondamentale importanza per la salute pubblica, dati gli esiti potenzialmente gravi per il nascituro.

**FIGURA. 1.** Tre tipi di meccanismi attraverso i quali gli SSRI possono influenzare lo sviluppo. SSRI, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina.

L’importanza della serotonina per il normale sviluppo embrionale

La serotonina non è solo un neurotrasmettitore, ma anche un mezzo profondamente importante per la comunicazione da cellula a cellula tra molti tipi di cellule durante l’embriogenesi. ^25-27 È stato implicato in diversi eventi di sviluppo oltre ai suoi ruoli nella regolazione del sistema nervoso. ^28-43 La maggior parte dei dati sul ruolo della serotonina durante l’embriogenesi sono derivati da sistemi modello, in cui possono essere eseguiti esperimenti funzionali definitivi che sono impossibili negli embrioni umani per ragioni etiche. Va tenuto presente che i meccanismi fondamentali della biologia cellulare e dei percorsi di sviluppo sono altamente conservati tra le specie di vertebrati; questo è il motivo per cui gli organismi dal lievito, al moscerino della frutta e alla rana sono responsabili di molte scoperte nella biomedicina umana (compresi i difetti alla nascita, la biologia delle cellule staminali e il cancro). Una gamma di modelli animali, inclusi mammiferi come roditori e conigli, insieme ad animali non mammiferi, come Xenopus (rana), pulcini e pesce zebra, forniscono informazioni vitali sui meccanismi comuni ed evolutivamente antichi che orchestrano i comportamenti delle singole cellule essenziali per il normale sviluppo.

Il pool di serotonina dell’embrione deriva da due fonti: zigotica e materna. Gli embrioni di mammiferi generano la propria serotonina molto presto, molto prima che compaia il sistema nervoso. Ad esempio, cellule staminali embrionali di topo sintetizzano 5-HT,⁴⁴ e sia 5-HT che SERT si trovano negli ovociti e negli embrioni allo stadio di scissione di molte specie. ^45,46 Inoltre, la serotonina generata dalla madre viene trasmessa all’embrione in via di sviluppo attraverso l’assorbimento e il trasporto placentare. ⁴³ Lavori recenti hanno dimostrato che la serotonina è una molecola di segnalazione chiave ed è un mezzo per la comunicazione tra le cellule durante l’embriogenesi. ^{28,29,35,36,42,47} Pertanto, una segnalazione appropriata richiede un delicato equilibrio e corrette concentrazioni di serotonina in posizioni specifiche. I livelli totali di 5-HT misurati nel sangue non sono sufficienti per rilevare squilibri in questo tipo di segnalazione perché i livelli rilevanti sono all’interno e adiacenti ai tipi di cellule chiave all’interno dell’embrione e non nella circolazione materna o fetale. Il fatto che gli SSRI attraversino prontamente la placenta ⁴⁸e il fatto che questi farmaci siano progettati per alterare le concentrazioni extracellulari di 5-HT creano una ricetta per interrompere questi delicati equilibri del neurotrasmettitore e, quindi, la sua capacità di agire come una molecola di segnalazione.

Segnali di serotonina in due modalità di base. Nella modalità extracellulare (Fig. 2A), la 5-HT arriva alla superficie delle cellule bersaglio per diffusione da posizioni esterne e attiva uno qualsiasi di una famiglia di sette recettori extracellulari della serotonina. ⁴⁹ La fonte di serotonina può essere di tipo cellulare remoto,²⁹ o può effettivamente essere secreta e ricevuta dalla stessa cellula (segnalazione autocrina). Nella modalità intracellulare (Fig. 2B), la serotonina arriva via intracellulare tramite importazione mediata da SERT o attraverso canali di giunzione gap con le cellule vicine. ^36,50-56 Livelli di divisione cellulare di controllo della serotonina intracellulare ⁵⁷ dinamiche citoscheletriche, ^58-60 secondi messaggeri (adenilato ciclasi e istone deacetilasi), ^61-63 ed espressione genica dello sviluppo. Ciò avviene attraverso il legame alle proteine leganti la serotonina intracellulare, ⁶⁴ inclusi Mad3 e 5-HT-R2, ⁶⁵^,⁶⁶ e la serotonilazione di una varietà di molecole chiave. ^67-70

**Figura. 2.** Due modalità di base per i segnali di serotonina. **(A)** Modalità extracellulare. **(B)** modalità intracellulare.

La segnalazione della serotonina durante lo sviluppo partecipa a una serie di eventi di modellazione. Uno è l’istituzione della lateralità degli organi del corpo: il posizionamento invariante degli organi viscerali e del cuore. L’asimmetria coerente sinistra-destra (LR) è una caratteristica altamente conservata in anfibi, rettili, uccelli, pesci e mammiferi, che orientano tutti i loro cuori e organi viscerali con gli stessi orientamenti nel posizionamento e nella morfologia. In effetti, i segnali cellulari più elementari per stabilire la lateralità sono conservati tra molte specie diverse, comprese piante, nematodi, rane e umani. ^47,71 Questa conservazione è importante perché significa che i meccanismi di base dell’asimmetria LR possono essere prontamente studiati negli organismi modello.⁷² Errori nello stabilire la lateralità provocano eterotassia e includono un’importante classe di difetti alla nascita umani con gravi implicazioni mediche per il paziente. ^73-76

È stato dimostrato nei modelli di pulcino e rana che la segnalazione serotoninergica è necessaria affinché i lati sinistro e destro del corpo acquisiscano la loro identità e orientino adeguatamente organi asimmetrici come cuore, stomaco, fegato e altri. ^{28,35,36,42,65,77-79} Inoltre, la segnalazione serotoninergica controlla la proliferazione cellulare, la regolazione ^80-85 della forma cellulare e dei modelli di movimento cellulare, ^29,47,86-89 neurogenesi e schemi cerebrali, ^90,91 morfogenesi del cuore, ⁹² sviluppo degli occhi, ⁹³ e morfogenesi cranio-facciale. ^39,94-96

Gli SSRI possono bloccare l’assorbimento della 5-HT da parte del cono ectoplacentare (placenta precoce nei roditori) e della placenta. ⁴³ Èimportante sottolineare che la SERT, una proteina di membrana che trasporta la serotonina attraverso le membrane cellulari, agisce come un regolatore chiave della disponibilità di serotonina sia all’interno che all’esterno delle cellule. Sebbene il nome “inibitore della ricaptazione” per i composti che bloccano SERT si concentri sul trasporto di serotonina nelle cellule, SERT può anche funzionare al contrario per fornire una fonte di serotonina alle cellule circostanti. ^97,98

Questo processo è fondamentale per la regolazione di alcuni tipi di derivati delle cellule staminali. ²⁹ Pertanto, gli SSRI influenzano i meccanismi dipendenti dalla serotonina extracellulare (mediati dai tipi di recettori della membrana plasmatica 1–7) e i meccanismi dipendenti dalla serotonina intracellulare (marcatura epigenetica attraverso HDAC1 e serotonilazione di altre molecole di segnalazione). Non solo il sistema nervoso maturo, ma anche molte cellule embrionali iniziali utilizzano la serotonina come messaggero di segnalazione. ^59,60,99-102Pertanto, per progettazione e scopo, qualsiasi classe di farmaci SSRI influenzerà profondamente le concentrazioni di questa molecola chiave e quindi la segnalazione dipendente da 5-HT che è necessaria per completare l’embriogenesi normale.

Bioelettricità: un meccanismo teratogeno per gli SSRI in aggiunta alle vie serotoninergiche

Esiste un’altra modalità di azione mediante la quale gli SSRI possono perturbare l’embriogenesi, distinta dagli effetti primari sui livelli di SERT e serotonina. Numerosi studi hanno dimostrato che gli SSRI possono legarsi e modulare l’attività di numerosi canali ionici nelle cellule di mammifero, inclusi i canali del sodio, del cloruro e del potassio.^103-115Il legame a questi canali è rilevante per l’origine dei difetti alla nascita perché l’attività dei canali ionici, come la segnalazione serotoninergica, non è solo una funzione del sistema nervoso ma anche un meccanismo importante per coordinare i processi cellulari durante la morfogenesi embrionale di molti sistemi di organi. ^116,117

I dati sulla bioelettricità dello sviluppo rivelano che i canali ionici creano campi elettrici endogeni modellati con precisione e gradienti di tensione che regolano la formazione del cuore, degli arti, del cervello, degli occhi e del viso. ^118-127Le canalopatie umane (mutazioni che interrompono la segnalazione bioelettrica) hanno rivelato come l’interruzione dei canali ionici possa svolgere un ruolo nella causa dei difetti alla nascita, inclusa la sindrome di Andersen-Tawil, ^128,129 malformazioni urogenitali, ^130,131 Sindrome di Angelman, ^132,133 Sindrome di Beckwith-Wiedemann, ^134,136 e difetti del viso, ¹³⁷del cuore, del sistema nervoso centrale e del collo.¹³⁸ Recentemente, Gelb e collaboratori ¹³⁹ hanno scoperto numerose mutazioni del canale ionico, comprese alcune che coinvolgono canali direttamente modificati dagli SSRI, che provocano difetti alla nascita del cuore (inclusi difetti di lateralità predetti da precedenti lavori sulle rane ^{28,35,36,42,140-142}) e dell’arto negli embrioni di topo. Questi dati confermano chiaramente che i risultati ottenuti dai modelli di rana sono direttamente rilevanti per lo sviluppo dei mammiferi.

I potenziali di riposo transmembrana (determinati da specifici canali ionici) regolano la proliferazione e la differenziazione in una gamma di popolazioni di cellule somatiche e staminali in vivo. ^126,143 Le interazioni note degli SSRI con i canali ionici di sodio, potassio e cloruro ^{103,104,106,107,109,111,113-115}suggeriscono la probabilità che l’esposizione agli SSRI del feto perturbi la segnalazione bioelettrica ottimizzata che consente alle singole cellule di differenziarsi e disporsi in strutture anatomiche corrette. ¹⁴⁴ Sulla base di questi effetti della 5-HT come molecola segnale che potenzialmente regola lo sviluppo di una varietà di sistemi di organi attraverso effetti sui processi cellulari generali, come la proliferazione e la migrazione, è facile capire come gli SSRI possano causare più tipi di difetti alla nascita. In effetti, questo risultato sembra essere esattamente ciò che si verifica, come dimostrato dagli studi epidemiologici. ^{5-9,11,13-15,145-147}

A sua volta, questa molteplicità di difetti alla nascita “diluisce” i dati perché l’incidenza di ogni singolo difetto può essere bassa, rendendo difficile identificare associazioni statisticamente significative tra esposizione in utero al farmaco e teratogenicità. Tuttavia, la “serie” di difetti osservati dopo l’esposizione agli SSRI può rappresentare una singola classificazione di anomalie con un’origine comune, quindi un modello di malformazioni. Ad esempio, come affermato in precedenza, la 5-HT è un’importante molecola di segnalazione per stabilire la lateralità specificando l’asse sinistra-destra (LR) approssimativamente nei 14-16 giorni di gestazione nell’uomo (post concepimento). ^{28,35,36,42,65,77-79} La creazione di questo asse è essenziale per il normale sviluppo e le interruzioni in questo processo, come possono essere causati dagli SSRI, con conseguente eterotassia. Gli individui con questa condizione presentano anomalie nel posizionamento dei sistemi di organi, inclusi milza, cuore, fegato e intestino, e un’ampia varietà di difetti alla nascita. ^75,148-152

L’organo più sensibile alle interruzioni nella segnalazione della lateralità è il cuore ^73,151 e praticamente ogni tipo di difetto cardiaco può verificarsi quando questa segnalazione è alterata, inclusi difetto del setto atriale, difetto del setto ventricolare, ventricolo destro a doppia uscita, ventricoli sinistro ipoplastico, ipoplasia destra ventricoli, tetralogia di Fallot, ventricolo singolo, inversioni e isomerismi atriali, inversioni ventricolari e trasposizione delle grandi arterie tra gli altri. ^{73,149,153-155} Può anche verificarsi una varietà di altri difetti, in particolare difetti vascolari, come il ritorno venoso polmonare anomalo totale. ^14,156 Esiste anche un legame tra anomalie della lateralità e difetti della linea mediana che è stato documentato nella letteratura clinica almeno dalla metà degli anni ’90.

Tutti i tipi di difetti della linea mediana sono stati osservati in pazienti con anomalie della lateralità, inclusi difetti del tubo neurale, labbro leporino e palato, gastroschisi, onfalocele, atresia e stenosi anale e disgenesia caudale. ^{75,148-152,156} In effetti, i difetti della linea mediana si verificano così comunemente quando la segnalazione della lateralità viene interrotta che se un paziente ha un difetto della linea mediana, è stato stimato che hanno 3 volte più probabilità di avere un problema di lateralità rispetto ai pazienti senza un difetto della linea mediana e 100 volte in più rispetto alla popolazione generale. ^148,151Inoltre, poiché molti pazienti non vengono mai valutati in modo specifico per problemi di lateralità, è probabile che questi tassi siano sottostimati. Ancora più importante, gli individui con difetti della linea mediana non richiedono che le anomalie della lateralità siano classificate come aventi interrotto la segnalazione della lateralità come eziologia primaria della loro malformazione della linea mediana.

Questo punto è stato dimostrato in studi su membri della famiglia con mutazioni note ai geni della lateralità. In tali famiglie, un’alta incidenza di membri della famiglia mostra solo una singola malformazione della linea mediana, come la palatoschisi o un difetto del tubo neurale, senza altre anomalie. ^151,152,156 Il motivo per cui i difetti della linea mediana sono comuni è probabilmente dovuto al fatto che, man mano che lo sviluppo procede, i diversi assi, compreso quello anteriore-posteriore (cranio-caudale), dorso-ventrale e LR, devono essere coordinati nello specificare l’origine e la posizione del i diversi sistemi di organi. ^152,157-159 Pertanto, se un asse, come quello LR, è anormale, interrompe lo sforzo coordinato e si traduce in una varietà di difetti, alcuni dei quali potrebbero non sembrare correlati direttamente agli effetti sull’asse mirato. Quindi, potrebbe verificarsi un difetto della linea mediana a causa di un’interruzione nella segnalazione della lateralità. Pertanto, gli SSRI possono produrre una varietà di difetti alla nascita attraverso un meccanismo comune di alterazione delle concentrazioni di 5-HT e attraverso un percorso comune di interruzione della segnalazione di 5-HT responsabile della creazione dell’asse LR a 14-16 giorni di gestazione. Questa spiegazione spiega prontamente la varietà di difetti apparentemente non correlati osservati alla nascita dopo l’esposizione agli SSRI in utero.

SSRI e malformazioni congenite maggiori negli esseri umani

I sintomi depressivi sono comuni durante la gravidanza e gli SSRI sono gli antidepressivi più utilizzati per il trattamento delle donne in gravidanza ^21,160,161Studi riguardanti gli effetti avversi dell’esposizione a SSRI durante la gestazione sul feto in via di sviluppo hanno indicato un aumento del rischio di varie malformazioni congenite, ^2,5-10,18 ma permangono incongruenze tra i risultati degli studi. ^{11-13,162,163} Questi potrebbero essere potenzialmente spiegati da bias di indicazione in cui l’effetto del farmaco e l’indicazione sono correlati e non completamente spiegati, ^6,145,164 o errori di classificazione in cui l’esposizione e / o la valutazione del risultato non sono state convalidate. ¹⁶⁵

L’uso gestazionale di SSRI è stato associato ad un aumentato rischio di varie malformazioni congenite maggiori.^2,5-14,18 Ciò è stato ripetutamente dimostrato in ampi studi basati sulla popolazione ben progettati con sufficiente potenza statistica. Infatti, negli ultimi 20 anni, i dati sul rischio di malformazioni associate all’esposizione intrauterina agli SSRI si sono accumulati, ancora di più dopo il 2005, quando è stato emesso l’allarme sul rischio di difetti cardiaci associati all’esposizione alla paroxetina durante la gravidanza. ¹⁶⁶ Sebbene l’entità del rischio vari da uno studio all’altro e tra i sistemi di organi, rimane che già a metà degli anni ’90 erano disponibili segnali sufficienti sul rischio di malformazioni congenite maggiori sull’esposizione agli SSRI della gravidanza umana.

Nel complesso, gli SSRI come classe e i farmaci SSRI-specifici aumentano il rischio di malformazioni congenite maggiori di almeno il 30% durante la gravidanza (aumento del rischio del 30-130%), ^{2,7,9,10,13,15,18} il rischio aumenta anche con l’aumentare del dosaggio, il che è a sostegno di una relazione dose-risposta, ^6,15 e una maggiore durata dell’uso durante la gravidanza, che è coerente con un effetto cumulativo. ¹⁰ Sebbene alcuni studi non abbiano potere statistico, la maggior parte delle stime del rapporto di rischio è > 1, indicando un aumento del rischio. Anche dopo aver considerato il potenziale di bias, confusione e riscontro casuale, la letteratura basata sull’evidenza dimostra che l’esposizione prenatale agli SSRI come classe causa un aumento del rischio di malformazioni congenite nei bambini esposti in utero durante il periodo critico dello sviluppo. Dato che le malformazioni maggiori sono rare, si dovrebbe dare più peso alle ripetizioni di reperti o difetti con meccanismi d’azione noti rispetto alla significatività statistica, che dipende esclusivamente dal numero di casi esposti. ¹⁶⁴

Gli SSRI come classe aumentano il rischio di malformazioni cardiache maggiori di almeno il 60% rispetto al non utilizzo durante la gravidanza. ^{2,7,9,14,15,18,146} Le prove pubblicate sottoposte a revisione paritaria su sertralina, fluoxetina, citalopram, escitalopram e paroxetina dimostrano costantemente un aumento del rischio di malformazioni cardiache da un aumento del 9% a più di quattro volte il rischio osservato nei non utilizzatori. Sebbene alcuni difetti cardiaci siano più rari e richiederebbero un campione di dimensioni molto grandi, che sarebbe molto difficile da acquisire, esistono prove su alcuni tipi specifici di difetti cardiaci. Quindi, SSRI come classe e l’uso di farmaci specifici per SSRI durante la gestazione sono stati associati a un aumentato rischio di difetti del setto atriale e ventricolare, ^{2,5-9,11,14,15,18,145,164} ostruzione delle tracce di deflusso ventricolare destro e sinistro, ^5,8,18 difetti tronconali, ^5,8trasposizione delle grandi arterie, ⁵ tetralogia di Fallot, ⁵ stenosi della valvola polmonare, ⁵ e arteriosi del dotto pervio. ¹⁴

È stato anche dimostrato che gli SSRI aumentano il rischio di craniosinostosi (gli odds ratio vanno da 1,94 a 2,5). ^2,5,8,15,145 Da notare, il periodo critico di sviluppo della craniosinostosi può estendersi oltre il primo trimestre, come mostrato da Alwan et al. ⁵ che hanno stimato un aumento del 90% del rischio associato all’esposizione del secondo e terzo trimestre agli SSRI. Tuttavia, Berard et al. ¹⁴⁵ ha mostrato che l’esposizione in qualsiasi momento durante la gravidanza non ha modificato i risultati. L’SSRI come classe aumenta anche il rischio di difetti gastrointestinali (onfalocele, gastroschisi, atresia esofagea, atresia anale, stenosi pilorica ipertrofica e reflusso vescicouretico^{) 5,8,14,15}; difetti del tubo neurale (anencefalia e spina bifida) ^5,8,11; labbro leporino con o senza palato ^8,11,14; difetti degli arti ^5,8,14,167; e altri difetti come ernia diaframmatica, ^5,8ipospadia, ⁸ testicoli ritenuti, ⁸e malattia renale cistica.¹⁴Tutti questi fenotipi sono potenziali esiti di segnali serotoninergici, bioelettrici e di calcio perturbati. Inoltre, vi sono prove coerenti che dimostrano che gli SSRI come classe raddoppiano almeno il rischio di ipertensione polmonare persistente del neonato. ^168-171

Infine, è stato scoperto che gli SSRI come classe e tutti i farmaci specifici per SSRI aumentano il rischio di aborti spontanei. ^3,4,172 Dato che gli embrioni con gravi malformazioni sono prevalentemente abortiti, ¹⁶⁴ questo suggerisce che il vero impatto degli antidepressivi sull’insorgenza di difetti è molto più alto di quanto sarebbe evidente dall’esame degli embrioni sopravvissuti alla nascita. In sintesi, è stato costantemente dimostrato che gli SSRI considerati separatamente o come una classe aumentano il rischio di malformazioni congenite maggiori in generale e di malformazioni dei principali sistemi d’organo in particolare, anche dopo aver considerato la diversa entità degli effetti riportati negli studi. I difetti osservati alla nascita hanno origini embrionali simili e possono essere considerati un pattern di malformazioni come già spiegato.

Il ruolo della depressione

Recenti recensioni di problemi di salute mentale prenatale rilevano che il 35% delle donne incinte ha sintomi depressivi e si afferma che il 10% di loro sia depresso.¹⁷³ Un problema con questa formulazione è che avere sintomi, anche se soddisfano tutti i criteri operativi per la depressione, non significa necessariamente che una persona sia depressa. La prevalenza puntuale della depressione maggiore è del 3,8% alla fine del primo trimestre, del 4,9% alla fine del secondo trimestre e del 3,1% alla fine del terzo trimestre di gravidanza invece del 10-15% riportato di routine. ¹⁷⁴ Quando vengono avanzate argomentazioni per il trattamento della depressione prenatale, si afferma che la depressione non trattata porta al fumo, all’assunzione di alcol e droghe, scarsa cura di sé, suicidio e depressione postnatale. ¹⁷⁵ Inoltre, deducono che potrebbe esserci un effetto tossico diretto della depressione non trattata sul feto. ¹⁷⁶ Infine, indicano gli effetti sullo sviluppo del bambino in età avanzata, sostenendo che questi sono sostanziali e deleteri. ¹⁷⁷ Non sono noti effetti tossici diretti della depressione prenatale sul feto. Non sono noti cambiamenti endocrini legati alla maggior parte dei disturbi nervosi comuni che colpiscono le donne in gravidanza e che potrebbero interessare il feto. La depressione materna durante la gravidanza non è associata al rischio di malformazioni congenite, quindi non è un fattore di rischio per malformazioni. Tuttavia, gli stili di vita associati alla depressione materna, come il fumo, ¹⁷⁸ consumo di alcol, ¹⁷⁹ e la mancanza di acido folico, ¹⁸⁰sono stati implicati nel verificarsi di importanti malformazioni congenite. Pertanto, la depressione materna viene spesso utilizzata come premonitrice per gli stili di vita associati.

Le madri che sono depresse durante la gravidanza sono, tuttavia, ad aumentato rischio di depressione post-partum, ¹⁸¹e hanno una minore attaccamento madre-bambino dopo il parto. ¹⁸² Se la depressione prenatale porta a una depressione postnatale, c’è sempre l’opportunità di trattare il disturbo depressivo vigorosamente in quel momento senza rischi per il feto. Tuttavia, la depressione deve essere monitorata durante la gestazione e un trattamento appropriato (esercizio fisico e psicoterapia) ^183,184 deve essere considerato. Inoltre, gli SSRI vengono trasferiti nel latte materno se utilizzati durante il periodo postnatale e quindi hanno il potenziale per avere un impatto sui neonati durante questa finestra di tempo.

Efficacia degli SSRI durante la gravidanza

Fino all’avvento degli SSRI, il termine depressione in generale si riferiva a una condizione più grave rispetto a quella a cui si riferisce ora il disturbo depressivo maggiore (MDD). Questa condizione più grave era originariamente chiamata melanconia, per poi diventare depressione endogena. Sappiamo poco sui rischi di non curare disturbi depressivi classici o gravi di questo tipo. La melanconia è estremamente rara nelle donne in gravidanza o in età fertile. Gli SSRI non vengono somministrati per i disturbi depressivi classici o gravi poiché i farmaci non sono efficaci nel trattamento di queste condizioni. Questi farmaci sono meno efficaci dei vecchi antidepressivi come la clomipramina per i disturbi depressivi più gravi. Gli SSRI sono commercializzati e somministrati a donne con ansia e sintomi depressivi. La mancanza di prove sull’efficacia o l’efficacia della terapia con SSRI, insieme al fatto che numerosi studi hanno documentato i loro effetti dannosi sullo sviluppo embrionale e fetale impone di raccomandare interventi non farmacologici alternativi alle donne in gravidanza con il ricorso ai farmaci come opzione secondaria. Allo stato attuale, viene data poca considerazione ai trattamenti non farmacologici di provata efficacia, come l’esercizio ¹⁸³o psicoterapia. ¹⁸⁴

Nel 2006, la FDA ha tenuto udienze sulla questione degli avvertimenti riguardanti il suicidio sulla base dei dati provenienti da studi su adulti di antidepressivi inclusi tutti gli SSRI. Questi studi in totale contenevano quasi 100.000 pazienti, > 50.000 dei quali erano pazienti depressi. A parte la questione degli atti suicidari, i dati di tutti gli studi clinici a breve termine controllati con placebo sugli adulti per il MDD negli ultimi 15-20 anni mostrano che gli antidepressivi in generale hanno un’efficacia minima. Quando i dati di tutti gli studi randomizzati vengono combinati, 5 pazienti su 10 rispondono ai farmaci, ma negli stessi studi 4 pazienti su 10 rispondono al placebo. ¹⁸⁵ Pertanto, solo 1 paziente su 10 sottoposto al trattamento risponde in modo specifico al farmaco a cui è stato somministrato, mentre 5 su 10 non rispondono o rispondono negativamente. ¹⁸⁵ L’elevata risposta al placebo significa che in molti casi la storia naturale dei disturbi depressivi deve risolversi spontaneamente; in altri casi, la dieta e l’igiene forniranno trattamenti efficaci o l’assistenza del medico del paziente per aiutare a risolvere i problemi a casa o al lavoro risolverà il problema. Pertanto, i risultati basati sull’evidenza dimostrano che in tutti i casi, non solo nel caso di pazienti in gravidanza, gli SSRI non sono un protocollo di trattamento efficace per la depressione e dovrebbero essere utilizzati solo per i pazienti che non rispondono a un approccio conservativo. Inoltre, le questioni riguardanti l’efficacia e il potenziale di danneggiare i bambini dovrebbero essere chiarite alle donne in gravidanza in modo che possano optare per un trattamento alternativo.

Nel caso in cui si giudichi che un particolare stato di ansia o depressione prenatale richieda un trattamento attivo piuttosto che semplicemente impiegare misure di monitoraggio, trattamenti come la terapia interpersonale (IPT) e la terapia cognitivo comportamentale, che per questo livello di gravità sono efficaci quanto il trattamento farmacologico, può essere considerato. Infatti, dato il ruolo dei fattori sociali associati agli stati nervosi riscontrati durante la gravidanza, l’IPT originatosi come trattamento per la depressione postnatale sembra essere particolarmente indicato per i disturbi prenatali. ¹⁸⁶ Per i disturbi depressivi da moderati a gravi o malinconici, le linee guida come quelle emesse dal National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) raccomandano antidepressivi triciclici piuttosto che SSRI. ¹⁸⁷

Conclusione

I criteri di Bradford Hill ¹⁸⁸ sono utili per valutare la causalità tra un’esposizione e un risultato. Sebbene questi criteri siano utilizzati per valutare il nesso di causalità, non tutti devono essere soddisfatti per stabilire il nesso di causalità generale. L’evidenza indica che l’uso di SSRI durante la gravidanza interrompe e / o disturba eventi essenziali durante la fase embrionale e l’organogenesi, che avvia una cascata di eventi che causano aborti spontanei e malformazioni congenite maggiori. L’evidenza epidemiologica nell’uomo è coerente e i risultati sono stati replicati in diverse popolazioni di pazienti; è stata anche stabilita una dose-risposta. Malformazioni identificate che hanno tutte origini embrionali simili e quindi dimostrano un modello di malformazione. I dati meccanicistici dimostrano inequivocabilmente che tre principali percorsi noti per essere cruciali per la modellazione di molti sistemi di organi embrionali, la segnalazione serotoninergica, la segnalazione bioelettrica e la segnalazione del calcio possono essere perturbati dagli SSRI.

L’importanza di questi percorsi nella regolazione del comportamento cellulare e di molteplici sistemi di modellazione durante l’embriogenesi suggerisce chiaramente che gli SSRI hanno il potenziale per causare difetti alla nascita. Dato che tutti gli SSRI hanno un meccanismo d’azione simile, dovrebbero essere considerati come una classe di composti che producono gli stessi effetti negativi sullo sviluppo. L’importanza di questi percorsi nella regolazione del comportamento cellulare e di molteplici sistemi di modellazione durante l’embriogenesi suggerisce chiaramente che gli SSRI hanno il potenziale per causare difetti alla nascita. Dato che tutti gli SSRI hanno un meccanismo d’azione simile, dovrebbero essere considerati come una classe di composti che producono gli stessi effetti negativi sullo sviluppo. L’importanza di questi percorsi nella regolazione del comportamento cellulare e di molteplici sistemi di modellazione durante l’embriogenesi suggerisce chiaramente che gli SSRI hanno il potenziale per causare difetti alla nascita. Dato che tutti gli SSRI hanno un meccanismo d’azione simile, dovrebbero essere considerati come una classe di composti che producono gli stessi effetti negativi sullo sviluppo.

Non è stato dimostrato che la depressione materna aumenti il rischio di malformazioni congenite maggiori. La maggior parte delle donne incinte depresse presenta una depressione da lieve a moderata per la quale gli SSRI sono inefficaci. Al momento, il rapporto rischio-beneficio non supporta l’uso di SSRI durante la gravidanza. È importante monitorare la depressione, ma le terapie non farmacologiche, come l’esercizio fisico o la psicoterapia, dovrebbero essere considerate come trattamento di prima linea durante il periodo gestazionale. Più in generale, a causa della stretta relazione tra la segnalazione mediata dal canale ionico e le fasi di trasduzione del neurotrasmettitore a valle che operano durante lo sviluppo, i dati meccanicistici ed epidemiologici sugli SSRI servono come un esempio primario dell’interazione tra il lavoro di base nella bioelettricità dello sviluppo e la biomedicina.

Ringraziamenti

ML è grato per il supporto della March of Dimes e dell’American Heart Association.

Contributi degli autori

Il concetto e il design di questo studio sono stati realizzati da AB, ML, TS e DH; l’articolo è stato redatto da AB, ML, TS e DH; e la revisione critica dell’articolo e il contenuto intellettuale importante sono stati eseguiti da AB, ML, TS e DH Tutti i coautori hanno esaminato e approvato l’articolo prima della presentazione.

Disclaimer

L’articolo è stato inviato esclusivamente a questa rivista e non è pubblicato, in stampa o presentato altrove.

Dichiarazione di divulgazione dell’autore

Tutti gli autori sono consulenti per i querelanti nel contenzioso che coinvolge antidepressivi. AB è titolare di una cattedra di ricerca su farmaci e gravidanza del Fonds de la Recherche du Québec – Santé (FRQS).

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Corrispondenza al Anick Be´rard, PhD Faculty of Pharmacy University of Montreal Research Center CHU Sainte-Justine 3175 Coˆ te-Sainte-Catherine Montreal, Quebec, H3T 1C5 Canada Email: anick .berard@umontreal.ca

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