Sindrome da attivazione indotta da SSRI nei bambini e negli adolescenti – Cosa c’è dopo?

Maya Amitai,  MD1,2,Alon Chen, PhD3,4 Abraham Weizman2,5 Alan Apter, M.D.1,2

Pubblicato su Child and Adolescent Psychiatry 2015

Traduzione in italiano a cura del Dott. Claudio Ajmone per GiùleManidaiBambini.org

Testo originale in inglese, disponibile a questo link

*,1Department of Psychological Medicine, Schneider Children’s Medical Center of Israel, 14 Kaplan Street PO Box 559, Petah Tikva, 49202, Israel – Email:  maya47@zahav.net.il
2Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel Email: asapter@gmail.com
3The Ruhman Family Laboratory for Research on the Neurobiology of Stress, Department of Neurobiology, Weizmann Institute of Science, 76100, Rehovot, Israel – Email: Alon.Chen@weizmann.ac.il
4Department of Stress Neurobiology and Neurogenetics, Max-Planck Institute of Psychiatry, 80804, Munich, Germany – Email: Alon.Chen@weizmann.ac.il
5Research Unit, Geha Mental Health Center, Petah Tikva, Israel Email: AWeizman@clalit.org.il

Dichiarazione di opinione

Gli antidepressivi sono sempre più prescritti a bambini e adolescenti per il trattamento della depressione, dell’ansia e di altri disturbi mentali. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono i maggiori responsabili di questa tendenza. I bambini sono particolarmente inclini agli eventi avversi psichiatrici degli SSRI rispetto agli adulti. Recentemente, l’attenzione è stata rivolta a una specifica costellazione di sintomi emotivi e comportamentali associati al trattamento con SSRI, denominata sindrome di attivazione. Tuttavia, la prevalenza, le caratteristiche e le implicazioni di questa sindrome non sono state esaminate sistematicamente nella popolazione pediatrica. Inoltre, la relazione tra attivazione indotta da SSRI e disturbo bipolare o altri eventi avversi psichiatrici, in particolare suicidalità e conversione maniacale, rimane poco chiara. Lo scopo di questa revisione è stato quello di riportare l’attuale   letteratura scientific  sulla sindrome di attivazione indotta da SSRI in pazienti giovani e di suggerire direzioni future per la ricerca. Queste informazioni contribuiranno a chiarire il meccanismo sottostante a questo fenomeno e il suo significato prognostico e aiuteranno i clinici a identificare i pazienti a rischio e a sviluppare una gestione efficace e misure preventive.

Introduzione

I farmaci antidepressivi sono utilizzati dal 1950 per il trattamento di depressione, ansia, disturbo ossessivo-compulsivo e altri disturbi mentali [1]. Anche se originariamente destinati agli adulti, attualmente sono ampiamente prescritti a bambini e adolescenti [2]. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), tra cui la fluoxetina, la paroxetina, la sertralina, la fluvoxamina, il citalopram e l’escitalopram, sono i maggiori responsabili di questa tendenza all’aumento. Gli SSRI sono attualmente gli psicotropi più comunemente usati nella popolazione pediatrica [3].

L’efficacia generale e la sicurezza degli SSRI sono state supportate da ampi studi controllati single-site e multisite [4]. Tuttavia, date le note differenze di sviluppo nella farmacodinamica e farmacocinetica, le risposte agli SSRI nei bambini e negli adolescenti sono diverse da quelle degli adulti. Per esempio, gli antidepressivi triciclici sono efficaci per la depressione degli adulti ma non per quella degli adolescenti [5]. Inoltre, è noto che l’età è un fattore significativo nell’emergere di alcuni effetti avversi degli antidepressivi [6, 7].

Particolarmente preoccupante è l’associazione degli SSRI con eventi avversi psichiatrici. Questi sono stati catalogati in diversi spettri: sintomi maniacali (mania, ipomania, umore elevato), sintomi depressivi (aggravamento della depressione, pianto, irritabilità, rabbia, iper-sensibilità), sintomi agitativi (agitazione, acatisia, irrequietezza, nervosismo, iperattività), sintomi di ansia e panico, apatia, tremore e “sensazione di disorientamento” [8, 9]. Negli ultimi anni, l’attenzione è stata rivolta a un gruppo di sintomi di eccessiva eccitazione emotiva o di attivazione comportamentale, denominata sindrome di attivazione, che può comparire nel corso del trattamento con SSRI [10].

Tuttavia, i dati rimangono scarsi, in particolare nei bambini e negli adolescenti, poiché la maggior parte degli studi sui farmaci in questo gruppo di età si sono concentrati sull’efficacia e non sono stati progettati per indagare sistematicamente tali effetti collaterali [8]. La definizione precisa della sindrome, l’impatto del tempo di somministrazione, l’età della dose e le caratteristiche del paziente sulla sua comparsa, e il meccanismo sottostante non sono ancora chiari.

Questo ha sollevato preoccupazioni alla luce dell’impatto considerabile della sindrome sia sul paziente che sulla famiglia, oltre alla sua potenziale associazione con il disturbo bipolare [11, 12] e altri effetti avversi psichiatrici degli SSRI come la mania e la suicidalità [13]. Inoltre, la sindrome di attivazione è stata citata come uno dei principali motivi di ritiro dagli studi clinici nei bambini (12,1%) e negli adolescenti (7,6%) [7, 14, 15].

Questa revisione riassume la letteratura medica contemporanea sull’associazione del trattamento con SSRI con l’emergere della sindrome di attivazione nei bambini e negli adolescenti e per suggerire direzioni future per la comprensione di questo grave fenomeno.

Caratterizzazione della sindrome da attivazione indotta da SSRI

Sintomi e segni

 I segni e i sintomi psichiatrici includono irritabilità, agitazione, manifestazioni somatiche di ansia, attacchi di panico, irrequietezza, ostilità, aggressività, insonnia, disinibizione, labilità emotiva, impulsività, ritiro sociale, acatisia (irrequietezza psicomotoria), comportamento strano, ipomania/mania, e paranoia o altri sintomi psicotici [1, 16, 17]. La sindrome da attivazione può essere definita in modo ampio o ristretto, a seconda di quanti costrutti sono inclusi. Anche quando si escludono acatisia e mania, l’insieme di segni e sintomi descritti sotto la rubrica della sindrome di attivazione può non rappresentare una singola diatesi [11-]. Alcuni di essi potrebbero non essere causati dal farmaco di per sé, ma piuttosto manifestazioni di deterioramento o evoluzione della condizione psichiatrica sottostante, indicando la resistenza al farmaco. 

Tempo di insorgenza dopo la somministrazione di SSRI

Anche se è stato riportato che l’attivazione può verificarsi in qualsiasi momento durante il corso del trattamento, sembra esserci una tendenza a comparire durante le prime 2 o 3 settimane dopo l’inizio del farmaco [1, 18]. Questi risultati sono stati legati a studi sul rischio di suicidio in relazione al trattamento con SSRI, anche se questo rimane controverso [2, 16]. Questo problema è discusso in dettaglio nelle sezioni seguenti.

Relazione con la dose del farmaco

Alcuni studi non hanno trovato alcuna relazione tra la dose di SSRI e la comparsa della sindrome di attivazione [19], mentre altri hanno riferito che i bambini trattati con una dose inferiore di SSRI sono più inclini all’attivazione comportamentale [20]. Tuttavia, la maggior parte degli studi suggerisce che dosi più elevate sono associate a tassi più elevati di attivazione [7, 14]. Al contrario, è possibile che la riduzione della dose possa avere un effetto benefico [14].

Suscettibilità biologica

L’attivazione è più comune nei bambini e negli adolescenti che negli adulti e fino a due volte più comune nei bambini che negli adolescenti [7]. Un recente studio naturalistico ha riportato che i pazienti che soffrivano di tali eventi avversi erano significativamente più giovani di quelli che non ne soffrivano (p=0,02), e ogni aumento di 1 anno di età era associato a una diminuzione del 27% della probabilità di un evento grave [21-]. Una suscettibilità biologica alla sindrome da attivazione [20] è supportata da studi preclinici in cui roditori prepuberi a cui sono stati somministrati SSRI hanno mostrato una maggiore densità dei trasportatori di serotonina nella corteccia frontale che persisteva nella maturità [22]. Inoltre, la loro risposta alle sonde serotoninergiche e noradrenergiche era drammaticamente diversa quando erano in età prepuberale [23].

Prevalenza della sindrome di attivazione

L’esatta prevalenza dell’attivazione indotta da SSRI nel gruppo di età pediatrica non è chiara. Una revisione retrospettiva di 82 bambini e adolescenti con depressione o disturbo ossessivo-compulsivo ha documentato eventi psichiatrici, principalmente disturbi dell’umore, nel 22% [24]. Nel 44%, la riesposizione a un SSRI ha causato un altro evento avverso psichiatrico [25]. In uno studio prospettico su 24 bambini e adolescenti con disturbo ossessivo   compulsivo trattati con fluoxetina, il 50 % ha avuto sintomi di attivazione [10].

Uno studio più ampio, multisito e controllato con placebo su pazienti di 6-7 anni con disturbi d’ansia ha riportato un aumento dei sintomi comportamentali nel 27% dei pazienti trattati con fluoxetina  nel 27% del gruppo trattato con fluvoxamina e nel 12% del gruppo placebo; tuttavia, questa differenza non era statisticamente significativa [26]. Tuttavia, poiché l’analisi era limitata all’attività motoria, il verificarsi della sindrome da attivazione potrebbe essere stato sottostimato.

In uno studio basato sul doppio cieco controllato con placebo Research Unit on Pediatric Psychopharmacology Anxiety Study, 10 dei 22 giovani (45 %) trattati con fluvoxamina per l’ansia hanno sperimentato sintomi di sindrome di attivazione rispetto a solo 1 su 23 giovani (4 %) nel gruppo placebo. Il livello medio di fluvoxamina nel sangue alla settimana 8 era significativamente  più alto nei soggetti che hanno avuto eventi avversi rispetto a quelli che non li hanno avuti [20].

 Questa è l’unica ricerca a nostra conoscenza che ha confrontato i livelli ematici degli SSRI tra i giovani trattati con e senza la sindrome di attivazione indotta dagli SSRI. Secondo uno studio di revisione di uno studio pediatrico, in doppio cieco e controllato con placebo sugli SSRI, il tasso medio di prevalenza della sindrome di attivazione era del 10,7% nei giovani con e senza SSRI e del 2,1% negli adolescenti [7].

Una più grande, più recente meta-analisi degli eventi avversi associati agli antidepressivi nei giovani [11] ha trovato che nei soggetti con disordini depressivi, i tassi medi di cambiamento apparente dell’umore erano 20,5 volte più alti nei soggetti con nel braccio antidepressivo che nel braccio placebo, e nei soggetti con disturbi d’ansia, i tassi di risposte apparenti di eccitazione-attivazione erano 3,13 volte più alti nel braccio dell’antidepressivo che nel braccio del placebo.  

È interessante notare che, nell’analisi per diagnosi primaria, il rischio era almeno altrettanto alto nei disturbi d’ansia che in quelli depressivi. L’analisi per sintomo ha mostrato che per mania-ipomania in particolare, il rischio associato al farmaco era dell’8,19 rispetto allo 0,17 % per il placebo, una differenza di 45 volte.

Complessivamente, il rischio di attivazione dell’eccitazione, indipendentemente dalla diagnosi principale o dall’esito, era del 12,9% per il trattamento antidepressivo e del 3,69% per il placebo differenza altamente significativa di 3,49 volte (rapporto di rischio farmaco/placebo, 1,66).

Il numero stimato necessario di danni (NNH) per ottenere un caso di eccitazione ingiustificata con un antidepressivo rispetto al placebo era 37 per i pazienti depressi e 32 per i pazienti ansiosi.

I tassi di prevalenza della sindrome di attivazione sono anche più alti in certi sottogruppi di pazienti. Open-label e serie di casi riportano tassi elevati (più del 20%) in bambini con ritardo mentale, autismo, sindrome di Tourette, disturbo di panico e disturbo pervasivo dello sviluppo [7].

Una definizione più accurata della sindrome da attivazione indotta da SSRI è necessaria per ridurre l’ampia variazione nei tassi di prevalenza riportati in letteratura.  

Acatisia e sindrome da attivazione indotta da SSRI

Non c’è accordo sulla distinzione tra la sindrome da attivazione e l’acatisia (irrequietezza psicomotoria).  Anche se gli antipsicotici siano tipicamente responsabili dell’insorgenza dell’acatisia, anche gli SSRI sono stati implicati [27, 28]. L’acatisia può essere separata in componenti soggettive (per esempio, irrequietezza interiore e stimolo a muoversi) e oggettive (per esempio, il cedimento del ginocchio mentre si sta seduti) [1, 29]. C’è una possibile connessione tra acatisia e suicidalità [27, 28]. L’acatisia è spesso inclusa come componente della sindrome di attivazione.Tuttavia, i due fenomeni non sono la stessa cosa poiché il primo, cioè l’acatisia indotta dagli antipsicotici, suggerisce un meccanismo noto di neurorecettori (ad es, blocco del recettore della dopamina), mentre il ruolo della dopamina è sconosciuto nella sindrome di attivazione indotta da SSRI.

Mania e sindrome da attivazione indotta da SSRI

È noto che i farmaci antidepressivi, in particolare gli SSRI, possono precipitare i sintomi dello spettro maniacale in individui suscettibili [6]. I sintomi ipomaniacali lievi sono molto più comuni della commutazione maniacale [8], definita come una singola transizione dalla depressione alla mania temporalmente legata all’uso di antidepressivi. Secondo i dati derivati da un database amministrativo nazionale, i tassi di commutazione maniacale indotta da antidepressivi in studi naturalistici e controllati vanno dal 7 al 10 %; possono arrivare fino al 67 % nei pazienti con disturbo bipolare [6, 8].

All’interno della popolazione pediatrica, il tasso riportato è del 5,4%, con i bambini peripuberi a più alto rischio (NNH=10 nel gruppo da 10 a 14 anni rispetto a 23 nel gruppo da 15 a 29 anni) [6]. Gli studi controllati randomizzati nei bambini e negli adolescenti hanno mostrato un rischio ≤2 %, almeno nel breve-medio periodo di trattamento [4].

I dati relativi alla sindrome da attivazione indotta da SSRI in questo contesto sono stati forniti da un recente studio prospettico sulla sicurezza e la tollerabilità degli SSRI in bambini e adolescenti (età 9-20 anni) con disturbi depressivi o d’ansia e una storia familiare (almeno un genitore) di disturbo bipolare [21-] [classe II]. Una reazione avversa al farmaco, cioè irritabilità, aggressività, impulsività o iperattività, che ha portato all’interruzione della sperimentazione si è verificata nel 57% del gruppo di studio; il tasso era significativamente più alto nei pazienti più giovani (p=0,02).

Questi dati suggeriscono che l’attivazione comportamentale potrebbe rappresentare sintomi maniacali subsindromici o un disturbo bipolare non riconosciuto, soprattutto nei giovani che non sono stati diagnosticati. Tuttavia, c’è ancora la possibilità che gli antidepressivi causino l’induzione de novo del disturbo bipolare [11-, 12]. Alcuni ricercatori sottolineano che i sintomi maniacali indotti dagli SSRI e la sindrome di attivazione dovrebbero essere distinti poiché i sintomi dello spettro maniacale comportano un cambiamento dell’umore e del comportamento con sintomi coesistenti di grandiosità ed euforia che non esistono nella sindrome di attivazione indotta dagli SSRI [25].

Chiaramente una maggiore conoscenza della fisiopatologia della sindrome di attivazione chiarirà la connessione tra questi due fenomeni indotti dagli SSRI.

  Suicidalità e sindrome da attivazione indotta da SSRI

Studi clinici controllati hanno riportato un’associazione tra l’uso di antidepressivi e un aumento del tasso di suicidalità nei giovani [16, 30, 31-]. Nel 2004, le agenzie di regolamentazione dei farmaci negli Stati Uniti (Food and Drug Administration), in Canada (Health Canada) e nel Regno Unito (Medicines and Healthcare Regulatory Agency) hanno pubblicato un avvertimento “scatola nera” che nei bambini e negli adolescenti, il trattamento con antidepressivi può comportare un rischio di suicidalità, violenza, aggressività, mania e altri cambiamenti comportamentali anomali [4]. Questo è stato seguito da una diminuzione dei tassi di prescrizione [32], in quanto ha sollevato molte domande riguardanti le circostanze appropriate per la prescrizione di antidepressivi, con la necessità di pesare attentamente i benefici e i rischi in ogni singolo caso.

Il meccanismo per cui gli antidepressivi aumentano l’ideazione e il comportamento suicida è sconosciuto. I ricercatori ipotizzano che la sindrome di attivazione possa essere collegata alla suicidalità, ma le prove sono scarse [13]. In linea con il suggerimento che gli antidepressivi producono una “tossicità comportamentale” in individui suscettibili [33], la suicidalità in questo contesto può essere una conseguenza dell’attivazione comportamentale indotta dal farmaco, tra cui ansia, irritabilità, agitazione e insonnia [11-].

Il legame suicidalità-attivazione è ulteriormente sostenuto dall’analisi della suicidalità nella revisione FDA degli studi clinici controllati con placebo nei giovani, che ha mostrato che coloro che hanno sperimentato la sindrome di attivazione erano da due a tre volte più inclini a soffrire di suicidalità [7]. Questa associazione è ulteriormente supportata dai risultati che il rischio suicidario è più alto nella prima settimana di trattamento antidepressivo, lo stesso che il rischio di sindrome di attivazione [2].

Tuttavia, il grande (439 partecipanti) trattamento controllato di 36 settimane per Adolescents with Depression Study (TADS) [34] ha dato risultati opposti. Uno scopo del TADS era quello di identificare possibili indicatori della sindrome di attivazione comportamentale indotta dagli antidepressivi che precede gli eventi suicidari. Non c’era evidenza di un aumento dell’irritabilità, dell’instabilità dell’umore, dell’insonnia e dell’acatisia nelle 2 settimane precedenti l’evento suicida, suggerendo che l’attivazione comportamentale indotta dagli SSRI non è un fattore scatenante del comportamento suicida.

Prendendo un altro approccio, alcuni ricercatori hanno suggerito che i giovani che non sono avvertiti della possibilità di sindrome di attivazione sotto il trattamento con un antidepressivo possono interpretare erroneamente questi effetti come un deterioramento della loro condizione di base. Possono concludere che il trattamento è inutile, facendoli sprofondare nella disperazione e nella mancanza di speranza, portando alla suicidalità [11-]. È importante menzionare che la sindrome di attivazione deve essere distinta dal fenomeno dell’energizzazione, descritto per la prima volta da Mayer-Gross nel 1960 [11-].

Questo fenomeno è descritto quando un paziente depresso (in particolare uno con ritardo psicomotorio) nutre pensieri suicidi ma non ha energia per eseguire l’atto autolesivo. Durante la fase iniziale del trattamento antidepressivo, quando l’energia del paziente è aumentata ma l’umore depressivo non è ancora passato, c’è un rischio maggiore che il paziente compia l’atto suicida. In questo contesto, l’antidepressivo non provoca di per sé la suicidalità, ma ripristina l’energia mancante. Così, concettualmente, dove la sindrome di attivazione implica (almeno temporaneamente) un evento avverso comportamentale, i fenomeni energizzanti implicano che il farmaco ha successo ma l’umore deve ancora rispondere.

Pertanto, anche se la distinzione tra le entità è operativamente difficile, un diverso approccio di gestione clinica è necessario per ciascuno. Attualmente, c’è un grande bisogno di dosare adeguatamente gli SSRI al fine di ridurre il rischio di sindrome da attivazione indotta da SSRI [19, 35]. C’è un bisogno cruciale di chiarire la possibile associazione tra la sindrome di attivazione e la suicidalità indotta dagli SSRI, in modo da poter impiegare e migliorare le misure preventive.

Farmacocinetica e farmacogenetica degli SSRI e sindrome di attivazione

Gli SSRI hanno un profilo distinto per l’inibizione del citocromo. La fluoxetina e la paroxetina sono potenti inibitori del CYP2D6; pertanto, esiste la possibilità che una ridotta clearance di questi farmaci nei metabolizzatori lenti dell’isoenzima del citocromo P450 2D6 portando a livelli plasmatici (e cerebrali) più alti con la stessa dose [36]. Uno studio del nostro gruppo sull’associazione tra il polimorfismo nel promotore del gene trasportatore serotoninico (5-HTTLPR) e l’efficacia del citalopram e gli eventi avversi in bambini e adolescenti con disturbi depressivi maggiori e/o d’ansia ha prodotto meno agitazione in quelli con il genotipo 5-HTTLPR ss che in quelli con il genotipo s1/11 [37].

Insieme, questi risultati suggeriscono che le variazioni individuali nella farmacocinetica dei farmaci (ad esempio, la lenta biotrasformazione epatica) o nella farmacodinamica (ad esempio, i polimorfismi del trasportatore della serotonina) causano reazioni individuali agli stessi farmaci. I fattori farmacocinetici possono essere affrontati abbassando la dose o selezionando un agente diverso. Sono necessarie maggiori informazioni per esaminare il ruolo della farmacogenomica degli SSRI nel gruppo di età pediatrica. Il test genetico pre-trattamento prima di iniziare la terapia permetterebbe quindi ai medici di prevedere meglio quali pazienti sono più suscettibili agli effetti collaterali.

Fisiopatologia della sindrome da attivazione

Sono stati proposti diversi meccanismi potenziali riguardo alla fisiopatologia della sindrome da attivazione [5, 20]. Un disturbo del movimento, parallelo all’acatisia, può portare a un’accresciuta aggressività, impulsività e suicidalità, specialmente se l’umore non è ancora migliorato [38]. Il passaggio a una variante di uno stato maniacale o misto è anche una possibile spiegazione [25].

Inoltre, l’eccessiva attivazione dell’eccitazione in risposta agli SSRI può essere una manifestazione del disturbo bipolare, soprattutto nei giovani a rischio senza storia di mania o ipomania [28]. Infatti, è stato suggerito che questi eventi possono servire come base clinica per riconoscere il disturbo bipolare in pazienti depressi [6, 11-, 12, 39, 40], che è particolarmente pertinente nei giovani in cui il disturbo bipolare non è facilmente diagnosticabile [11-, 41-43].

Infine, l’eccessiva elevazione dell’umore può essere un effetto farmacologico diretto degli SSRI [36], con un rischio elevato nei bambini e negli adolescenti [20].

La sindrome da attivazione può essere collegata all’autolesionismo attraverso una diminuzione dell’attività serotoninergica che potrebbe compromettere la capacità dei pazienti di autoregolare il loro comportamento [9, 19]. La disinibizione legata all’attivazione può anche portare a problemi di controllo degli impulsi [27]. Studi preclinici non riportano una diminuzione dell’attività della serotonina durante i primi giorni o settimane di trattamento con SSRI [44]; tuttavia, è possibile che siano coinvolti altri cambiamenti nella sensibilità dei recettori 5-HT2 o 5-HT3 del cervello [17].

Redittori clinici/biologici dell’attivazione indotta da SSRI

Una complessa interazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali è suggerita per essere coinvolta nella risposta ai farmaci. Negli ultimi anni, c’è stato un crescente interesse nel chiarire il ruolo dei processi epigenetici nei disturbi mentali e nella risposta alla terapia. Uno dei meccanismi suggeriti per essere coinvolti nei processi epigenetici è la regolazione di RNA non codificanti come i microRNA (miRNA).

Gli studi sul ruolo dei miRNA nelle psicopatologie coinvolgono dati raccolti da pazienti umani, modelli animali per i disturbi mentali e sistemi cellulari e hanno utilizzato una varietà di approcci. Livelli ematici di miRNA nei pazienti sono stati testati come potenziali biomarcatori per prevedere la risposta al trattamento. Un esempio è uno studio che riporta che i livelli di miR-1202 nel sangue potrebbero distinguere tra i rispondenti e i non rispondenti all’SSRI; in particolare, i livelli di miR-1202 sono inizialmente più bassi e sono aumentati dopo la somministrazione del farmaco nei rispondenti ma non nei non rispondenti [45].

Questo suggerisce che i livelli circolatori di miR-1202 potrebbero essere potenzialmente utilizzati per prevedere possibili effetti collaterali (compresa la sindrome di attivazione indotta da SSRI). Quindi, i livelli ematici di miRNA possono servire come potenziali biomarcatori nella previsione della sindrome di attivazione indotta da SSRI.

Il nostro gruppo sta attualmente studiando gli eventi avversi indotti dagli SSRI in una popolazione di bambini e adolescenti, con un attento monitoraggio dei possibili effetti collaterali. L’obiettivo è quello di identificare i biomarcatori che predicono gli eventi avversi, compresa la sindrome da attivazione indotta da SSRI. Finora, abbiamo reclutato 70 pazienti con disturbi depressivi e/o d’ansia trattati con SSRI per 1 anno.

Nove pazienti hanno mostrato la sindrome di attivazione indotta da SSRI che ha portato alla cessazione del farmaco. Un ragazzo di 15 anni ha fatto un tentativo di suicidio che è stato preceduto da irritabilità e aumento dell’umore, e una ragazza di 14 anni ha avuto un episodio di commutazione maniacale. Queste osservazioni dovrebbero avere implicazioni significative per il futuro sviluppo di nuovi test diagnostici in modo che un trattamento più sicuro possa essere offerto a questi giovani pazienti.

Conclusioni

C’è un chiaro e considerevole rischio di eccessiva eccitazione o attivazione, e persino di ipomania o mania, nei bambini e negli adolescenti trattati con SSRI. I tassi di questi sintomi, anche quelli diagnosticati come mania o ipomania, sono molto più alti che negli adulti con ansia e depressione.

Per illuminare il meccanismo e il significato prognostico dell’eccessiva eccitazione-attivazione associata al trattamento con SSRI nei bambini e negli adolescenti, sono necessari più studi, compreso il follow-up a lungo termine dei pazienti interessati. Una migliore comprensione della sindrome di attivazione può rivelare i mediatori neurobiologici di questo effetto negativo e si spera che porterà all’identificazione di strategie efficaci per la prevenzione. Ulteriori ricerche empiriche aiuteranno i medici a identificare prospetticamente gli individui a maggior rischio.

Al momento, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico durante l’inizio degli SSRI o i cambiamenti di dose, che dovrebbe ridurre il rischio di sindrome da attivazione e soprattutto riconoscerla in tempo. Si raccomanda particolare cautela nei bambini e negli adolescenti a rischio di avere un disturbo bipolare non diagnosticato. Si deve prestare attenzione all’emergere del disturbo bipolare e alle future risposte agli SSRI nei pazienti con elevazione patologica dell’umore o attivazione comportamentale.

Conformità con le linee guida sull’etica

Conflitto d’interesse

Maya Amitai non dichiara alcun conflitto di interessi.

Alon Chen non dichiara alcun conflitto di interessi.

Abraham Weizman non dichiara alcun conflitto di interessi.

Alan Apter non dichiara alcun conflitto di interessi.

Diritti umani e animali e consenso informato

Questo articolo non contiene studi con soggetti animali eseguiti da nessuno degli autori.

Riferimenti e letture consigliate

  1. Murray ML, de Vries CS, Wong IC. A drug utilisation study of antidepressants in children and adolescents using the general practice research database. Arch Dis Child. 2004;89:1098–102.
  2. Simon GE, Savarino J, Operskalski B, Wang PS. Suicide risk during antidepressant treatment. Am J Psychiatry. 2006;163:41–7.
  3. Zito JM, Tobi H, De Jong-van den Berg LT, Fegert JM, Safer DJ, Janhsen K. Antidepressant prevalence for youths: a multi-national comparison. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15:793–8.
  4. Cheung AH, Emslie GJ, Mayes TL. Review of the effi- cacy and safety of antidepressants in youth depression. J Child Psychol Psychiatry. 2005;46:735–54.
  5. Hazell P,O’Connell D, Heathcote D, Henry D.Tricyclic drugs for depression in children and ad- olescents. Cochrane Database Syst Rev. 2002(2):CD002317.
  6. Martin A, Young C, Leckman JF, Mukonoweshuro C, Rosenheck R, Leslie D. Age effects on antidepressant- induced manic conversion. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158:773–80.
  7. Safer DJ, Zito JM. Treatment-emergent adverse events from selective serotonin reuptake inhibitors by age group: children versus adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006;16:159–69.
  8. Emslie G, Kratochvil C, Vitiello B, Silva S, Mayes T, McNulty S, et al. Treatment for Adolescents with De- pression Study (TADS): safety results. J Am Acad Child Adolesc  Psychiatry.  2006;45:1440–55.
  9. Gordon M, Melvin G. Selective serotonin reuptake inhibitorsa review of the side effects in adolescents. Aust Fam Physician. 2013;42:620–3.
  10. Riddle MA, King R, Hardin MT, Scahill L, Ort S, Chappell P, et al. Behavioral side effects of fluoxetine in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 1991;1:193–8.
  11. Offidani E, Fava GA, Tomba E, Baldessarini RJ. Exces- sive mood elevation and behavioral activation with antidepressant  treatment of juvenile  depressive  and anxiety disorders: a systematic review. Psychother Psychosom.  2013;82D3]:132–41. EClass II^ This review conpares rates of excessive arousal-acti- vation  during  treatment  with  antidepressants.
  12. Joseph MF, Youngstrom EA, Soares JC. Antidepressant- coincident mania in children and adolescents treated with selective serotonin reuptake inhibitors. Future Neurol. 2009;4:87–102.
  13. Wong IC, Besag FM, Santosh PJ, Murray ML. Use of  selective  serotonin reuptake  inhibitors  in children and adolescents. Drug Saf. 2004;27:991–1000.
  14. Birmaher B, Axelson DA, Monk K, Kalas C, Clark DB, Ehmann M, et al. Fluoxetine for the treatment of childhood anxiety disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.   2003;42:415–23.
  15. Geller DA, Wagner KD, Emslie G, Murphy T, Carpenter DJ, Wetherhold E, et al. Paroxetine treatment in chil- dren and adolescents with obsessive-compulsive dis- order: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psy- chiatry. 2004;43:1387–96.
  16. Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:332–9.
  17. Goodman WK, Murphy TK, Storch EA. Risk of adverse behavioral effects with pediatric use of antidepressants.    Psychopharmacology    (Berl).
  18. 2007;191:87–96.
  19. Jick H, Kaye JA, Jick SS. Antidepressants and the risk of suicidal behaviors. JAMA. 2004;292:338–43.
  20. King RA, Riddle MA, Chappell PB, Hardin MT, Ander- son GM, Lombroso P, et al. Emergence of self- destructive phenomena in children and adolescents during fluoxetine treatment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1991;30:179–86.
  21. Reinblatt SP, DosReis S, Walkup JT, Riddle MA. Acti- vation adverse events induced by the selective seroto- nin reuptake inhibitor fluvoxamine in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2009;19:119–26.
  22. Strawn JR, Adler CM, McNamara RK, Welge JA, Bitter SM, Mills NP. Antidepressant tolerability in anxious and depressed youth at high risk for bipolar disorder: a prospective  naturalistic  treatment  study.  Bipolar Disord.  2014;16D5]:523–30. EClass II^ This article prospectively examine the rates of adverse events of antidepressants in children and adolescents who are diagnosed with depressive or anxiety disorders and have a parent with bipolar I disorder. Special focus was placed to adverse events leading to drug discontinuation.
  23. Wegerer V, Moll GH, Bagli M, Rothenberger A, Rüther E, Huether G. Persistently increased density of seroto- nin transporters in the frontal cortex of rats treated with fluoxetine during early juvenile life. J Child Adolesc Psychopharmacol. 1999;9:13–26.
  24. Carrey NJ, Dursun S, Clements R, Renton K, Waschbusch D, MacMaster FP. Noradrenergic and se- rotonergic neuroendocrine responses in prepubertal, peripubertal, and postpubertal rats pretreated with de- sipramine and sertraline. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002;41:999–1009.
  25. Wilens TE, Biderman J, Kwon A, Chase R, Greenberg L, Mick E, et al. A systematic chart review of the nature of psychiatric adverse events in children and adolescents treated with selective serotonin reuptake inhibitors. J Child  Adolesc  Psychopharmacol.  2003;13:143–52.
  26. Walkup J, Labellarte M. Complications of SSRI treat- ment. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2001;11:1–4.
  27. The Research Unit on Pediatric Psychopharmacology Anxiety Study Group. Fluvoxamine for the treatment of anxiety disorders in children and adolescents. N Engl J Med. 2001;344(17):1279–85.
  28. Akagi H, Kumar TM. Lesson of the week: akathisia: overlooked at a cost. BMJ. 2002;324:1506–7.
  29. Hansen L. A critical review of akathisia, and its possible association with suicidal behaviour. Hum Psychopharmacol. 2001;16:495–505.
  30. Miller CH, Fleischhacker WW. Managing antipsychotic- induced acute and chronic akathisia. Drug Saf. 2000;22:73–81.
  31. Bridge JA, Iyengar S, Salary CB, Barbe RP, Birmaher B, Pincus HA, et al. Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric an- tidepressant treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2007;297:1683–96.
  32. Cooper WO, Callahan ST, Shintani A, Fuchs DC, Shel- ton RC, Dudley JA, et al. Antidepressants and suicide attempts in children.  Pediatrics. 2014;133D2]:204–10.
  33. 33. EClass III^ This retrospective cohort study compares the risk for medically treated suicide attempts among new users of sertra- line, paroxetine, citalopram, escitalopram, and venlafaxine to risk for new users of fluoxetine.
  34. Libby AM, Brent DA, Morrato EH, Orton HD, Allen R, Valuck RJ. Decline in treatment of pediatric depression after FDA advisory on risk of suicidality with SSRIs. Am J  Psychiatry. 2007;164:884–91.
  35. Carlson GA, Mick E. Drug-induced disinhibition in psychiatrically hospitalized children. J Child Adolesc Psychopharmacol.    2003;13:153–63.
  36. Vitiello B, Silva SG, Rohde P, Kratochvil CJ, Kennard BD, Reinecke MA, et al. Suicidal events in the treatment for adolescents with depression study (TADS). J Clin Psychiatry. 2009;70:741–7.
  37. Guile JM. Sertraline-induced behavioral activation during the treatment of an adolescent with major de- pression. J Child Adolesc Psychopharmacol. 1996;6:281–5.
  38. Brosen K. Some aspects of genetic polymorphism in the biotransformation of antidepressants. Therapie. 2004;59:5–12.
  39. Kronenberg S, Apter A, Brent D, Schirman S, Melhem N, Pick N, et al. Serotonin transporter polymorphism (5-HTTLPR) and citalopram effectiveness and side effects in children with depression and/or anxiety disorders.  J  Child  Adolesc  Psychopharmacol. 2007;17:741–50.
  40. Gerber PE, Lynd LD. Selective serotonin-reuptake in- hibitor-induced movement disorders. Ann Pharmacother. 1998;32:692–8.
  41. Lim CJ, Leckman JF, Young C, Martin A. Antidepressant-induced manic conversion: a developmentally informed synthesis of the literature. Int Rev Neurobiol. 2005;65:25–52.
  42. Cohen D. Should the use of selective serotonin reup- take inhibitors in child and adolescent depression be banned? Psychother Psychosom. 2007;76:5–14.
  43. Walkup J, Labellarte M, Riddle MA, Pine DS, Greenhill L, Fairbanks J, et al. Treatment of pediatric anxiety disorders: an open-label extension of the research units on pediatric psychopharmacology anxiety study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2002;12:175–88.
  44. Birmaher B, Axelson D. Course and outcome of bipolar spectrum disorder in children and adolescents: a review of the existing literature. Dev Psychopathol.
  45. 2006;18:1023–35.
  46. Gilman SE, Dupuy JM, Perlis RH. Risks for the transi- tion from major depressive disorder to bipolar disorder in the national epidemiologic survey on alcohol and related conditions. J Clin Psychiatry. 2012;73:829–36.
  47. Blier P, de Montigny C. Possible serotonergic mechanisms underlying the antidepressant and antiobsessive-compulsive disorder responses. Biol Psychi- atry. 1998;44:313–23.
  48. Lopez JP, Lim R, Cruceanu C, Crapper L, Fasano C, Labonte B. miR-1202 is a primate-specific and brain-enriched microRNA involved in major de- pression  and  antidepressant  treatment.  Nat  Med. 2014;20:764–8.

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