Nessuna correzione, nessuna ritrattazione, nessuna scusa, nessun commento: la rianalisi dello studio sulla paroxetina solleva interrogativi sulla responsabilità istituzionale

Poiché una nuova analisi dei dati aggiunge peso alle richieste di ritrattazione di un articolo sulla paroxetina negli adolescenti, Peter Doshi esamina la resistenza all’azione di una società professionale, del suo giornale e di un’università della Ivy League.

Peter Doshi editore assiciato, The BMJ
Pubblicato su British Medical Journal, 16 settembre 2015
Traduzione in italiano a cura del Dott. Claudio Ajmone per GiùleManidaiBambini.org

Testo originale in inglese, disponibile a questo link

 Un’importante nuova analisi appena pubblicata su The BMJ di decine di migliaia di pagine di documenti originali di prova tratti dal famigerato studio 329 di GlaxoSmithKline, ha concluso che l’antidepressivo paroxetina non è né sicuro né efficace negli adolescenti con depressione.1 Questa conclusione, tratta da ricercatori indipendenti, è in diretto contrasto con quella della pubblicazione originale della rivista dello studio nel 2001, che aveva proclamato la paroxetina “generalmente ben tollerata ed efficace”.  2 Il nuovo documento, pubblicato nell’ambito dell’iniziativa RIAT (ripristino delle sperimentazioni invisibili e abbandonate), 3 ha riacceso le richieste di ritiro dello studio originale, esercitando ulteriori pressioni sulle istituzioni accademiche e professionali affinché affrontino pubblicamente le numerose accuse di illeciti.

Guai fin dall’inizio  

Pochi studi hanno sostenuto tante critiche quanto lo studio 329, uno studio randomizzato controllato con placebo di paroxetina e imipramina condotto da SmithKline Beecham (che è diventato GlaxoSmithKline (GSK) nel 2000). Nel 2002, un funzionario della Food and Drug Administration degli Stati Uniti che ha esaminato formalmente lo studio ha riferito che “tutto sommato, questo studio dovrebbe essere considerato uno studio fallito, in quanto nessuno dei due gruppi di trattamento attivo ha mostrato una superiorità rispetto al placebo con un margine statisticamente significativo”.  4 Eppure questo stesso anno, secondo l’ufficio del procuratore generale dello Stato di New York, che ha citato in giudizio GSK, oltre due milioni di prescrizioni sono state scritte per bambini e adolescenti negli Stati Uniti, tutte off-label, dopo una campagna di marketing che ha caratterizzato lo studio 329 come dimostrativo di “ECCEZIONALE efficacia e sicurezza”.

La disparità tra ciò che il produttore e gli autori dello studio affermano che il trial ha trovato e ciò che le altre parti dicono che i dati mostrano è stato un elemento importante nelle accuse penali del Dipartimento di Giustizia degli Stati Uniti contro GSK. Nel 2012, GSK è stata multata per la cifra record di 3 miliardi di dollari (2 miliardi di sterline; 2,7 miliardi di euro), in parte per aver promosso in modo fraudolento la paroxetina.

Poi ci sono le questioni di “assistenza editoriale” e conflitti di interessi finanziari non divulgati di uno degli autori dell’articolo. La prima bozza del manoscritto alla fine pubblicata sul Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (JAACAP) non è stata scritta da nessuno dei 22 autori citati, ma da uno scrittore medico esterno assunto da GSK.  E l’autore principale dell’articolo, il capo di psichiatria della Brown University, Martin Keller, era stato al centro di un’indagine in prima pagina sul Boston Globe nel 1999 ciò ha documentato la sua sottodichiarazione dei legami finanziari con le aziende farmaceutiche.

 Il senatore Charles Grassley, che ha condotto un’indagine al Congresso e ha pubblicato un rapporto sul ghostwriting nella letteratura medica, avrebbe scritto alla Brown University di Keller. Si dice spesso che la scienza si auto-corregge. Ma per coloro che da molti anni chiedono una ritrattazione dell’articolo di Keller, il sistema è fallito. Nessuno dei 22 autori universitari per lo più accademici dell’articolo, né i redattori della rivista, né le istituzioni accademiche e professionali a cui appartengono, sono intervenuti per correggere il documemto. L’articolo rimane senza nemmeno un errore, e nessuno dei suoi autori, molti dei quali sono educatori e membri di spicco delle rispettive società professionali, è stato disciplinato. Questo ha spinto lo psichiatra infantile dell’Università di Adelaide Jon Jureidini, che ha guidato il team di rianalisi, ei suoi colleghi in azione. “L’iniziativa RIAT ci ha offerto la possibilità di riportare noi stessi lo Studio 329, in modo da correggere il record, e forse finalmente mettere in imbarazzo gli autori, le istituzioni e il giornale a intraprendere le azioni a cui hanno finora resistito”.

Risposta del giornale

Le controversie scientifiche sono spesso riconducibili a divergenze di opinione. Ma nel caso dello studio 329 nessuna acrobazia epistemologica sembrerebbe in grado di conciliare le differenze tra il documento JAACAP del 2001 e la ripubblicazione del RIAT. Non possono avere ragione entrambi. Prendiamo, ad esempio, la semplice questione di riportare l’esito primario dello studio. Nel documento JAACAP, Keller e colleghi descrivono la “risposta” come una “misura di esito primaria” e affermano che è “separata statisticamente dal placebo”. Ma secondo il team RIAT, l’effetto della paroxetina non era significativamente diverso dal placebo per qualsiasi misura di esito primaria o secondaria prespecificata.

Tali differenze nette tra il documento originale e la riscrittura sono destinate a esercitare una pressione particolare su Andrés Martin, professore dell’Università di Yale e attuale redattore capo di JAACAP. Martin è stato sotto pressione per ritirare il giornale per anni, anche all’interno della sua stessa società. Lo scorso ottobre, Martin è stato costretto a parlare all’assemblea dell’Accademia sullo studio 329. Secondo i verbali, i membri hanno sentito come Martin avesse studiato a fondo la questione consultandosi con gli autori, il Comitato per l’etica della pubblicazione (COPE), esperti clinici, “un intero gamma di avvocati e altro ancora “. La valutazione di Martin, completata nel luglio 2010, ha concluso che non erano necessarie ulteriori azioni. Un’indagine di follow-up, sempre di Martin, nel 2012, dopo che GSK è stata multata di $ 3 miliardi, ha concluso allo stesso modo “nessuna base trovata per un’azione editoriale contro l’articolo”.

Nessun risultato specifico dall’indagine di Martin è registrato nel verbale e Martin non ha risposto a più richieste di commento da parte del BMJ. Ivan Oransky, cofondatore del blog Retraction Watch, afferma che la trasparenza è fondamentale. “GSK ha accettato di pagare una multa di 3 miliardi di dollari e tu [Martin] stai dicendo che hai ottenuto risultati completamente diversi? Grande. Fammi vedere.” Oransky ha descritto il silenzio di Martin come parte del “tipico manuale scientifico”. “Certamente è stata la nostra esperienza che riviste, ricercatori e istituzioni possono essere incredibilmente testardi nel non riuscire a ritirare un articolo, nell’ignorare le chiamate o nel non rispondere favorevolmente alle richieste di ritirare”.

L’accademia

Non si è rivelato più facile far parlare la società professionale. Molti degli autori dell’articolo JAACAP sono membri dell’American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (AACAP). Il BMJ ha inviato quattro richieste di commento al presidente dell’accademia, Paramjit Joshi, e al past presidente Martin Drell, ma non ha ricevuto risposta. Altri hanno avuto più fortuna. Nel 2012, Mickey Nardo, uno psichiatra in pensione che successivamente si è unito al team RIAT, ha scritto al comitato etico AACAP con un appello per ritirare il documento Keller. “È la cosa giusta da fare e il momento giusto per farlo.”

“La lettera è stata accolta calorosamente dal presidente dell’AACAP, dal presidente eletto e dal presidente del comitato etico, che ha incaricato un membro del comitato di lavorare con me. . . Abbiamo avuto diversi scambi amichevoli”, ha commentato in seguito Nardo nel suo blog. 5 Quindi, silenzio. Dietro le quinte, la lettera di Nardo ha avuto un impatto. I verbali di una teleconferenza del Consiglio AACAP ottenuti dal BMJ confermano che l’argomento è stato formalmente discusso in una chiamata che includeva il redattore capo di JAACAP. Martin ha detto, “che mentre l’articolo [di Keller et al] non è perfetto, le preoccupazioni etiche sollevate dalla causa GSK non sono comprovate”, secondo il verbale. Inoltre, i redattori della rivista “credono che ci sia poco da guadagnare nel rispondere e che così facendo si semplicemente ‘alimenterebbe il fuoco’”. L’argomento dell’ordine del giorno termina: “Azione: se i membri del consiglio ricevono domande sullo Studio 329, per favore indirizzali a Andrés Martin. “

Ciò che non compare nel verbale è alcuna menzione del comitato etico dell’AACAP e del suo ruolo nella gestione dei reclami sui membri. “La leadership AACAP ci ha chiesto di rinviare loro eventuali commenti che rappresentano l’organizzazione su questo argomento, quindi abbiamo inoltrato la tua richiesta all’attuale presidente e CEO”, hanno detto a The BMJ i co-presidenti del comitato etico AACAP, Arden Dingle e Gail Edelsohn, in una e-mail. Hanno aggiunto che il loro comitato non ha mai avuto un “ruolo investigativo” all’interno dell’Accademia, lasciando poco chiaro come – e in effetti se – l’Accademia indaga sulle accuse di cattiva condotta nei confronti dei suoi membri.

La mancanza di un ruolo investigativo da parte del comitato etico AACAP sembra essere insolita. Le organizzazioni professionali correlate, tra cui l’American Psychiatric Organization, l’American Psychological Association e l’American Psychoanalytic Association hanno tutte comitati etici incaricati di rispondere alle accuse di cattiva condotta etica all’interno delle rispettive società.

Malcontento all’interno dell’accademia

Il rifiuto della leadership dell’AACAP di chiedere la ritrattazione del documento Keller è diventato un punto di raccolta per alcuni nell’accademia che vedono lo studio 329 come un simbolo di problemi etici fondamentali all’interno della professione. Un capitolo regionale, la Northern California Regional Organization of Child and Adolescent Psychiatry (NCROCAP), presenta la storia dello Studio 329 sulla sua homepage.

Ed Levin, uno psichiatra infantile con sede nella Bay Area che ha ricoperto molti incarichi nel capitolo, incluso quello di presidente, ha guidato la carica. Avvertendo per più di due anni che ci si poteva aspettare una riscrittura da parte del RIAT dello Studio 329, ha esortato la dirigenza dell’Accademia ad agire sullo Studio 329 e a rivedere le sue politiche sui rapporti con l’industria farmaceutica. I rapporti finanziari che AACAP mette a disposizione mostrano che l’organizzazione ha ricevuto tra $ 500.000 e $ 1 milione dall’industria farmaceutica ogni anno dal 2003, circa il 5-20% delle sue entrate annuali. 6 7

Ma dopo aver portato con successo l’argomento all’agenda nazionale nella riunione annuale dello scorso ottobre, Levin descrive una “crescente capacità difensiva della leadership”. Lui e l’ex presidente dell’NCROCAP George Stewart pensano sempre più che diventare pubblici possa essere l’unica strada da percorrere. Ad esempio, Levin afferma che l’Accademia ha iniziato lo screening anticipato delle e-mail da inviare all’assemblea listserv. In seguito, il presidente dell’assemblea “non mi ha permesso di pubblicare sulla lista dell’assemblea i miei pensieri su come è stato gestito lo S329 nell’ultima riunione dell’assemblea”. E ha aggiunto: “La leadership AACAP ha anche stabilito regole per la prima volta in assoluto che controllano la comunicazione tra diverse organizzazioni regionali, subito dopo che abbiamo richiesto, e ci sono stati negati, gli indirizzi e-mail dei presidenti degli altri RO”.

Il disagio per lo studio 329 ha indotto almeno una persona a dimettersi dall’Accademia. Mary Olowin, ex presidente, segretaria e tesoriera del gruppo regionale della California settentrionale, ha dichiarato a The BMJ di aver trattenuto per la prima volta le sue quote accademiche nel 2014. “Quando la rivista non ha ritirato l’articolo e la leadership dell’AACAP non ha chiesto all’editore di farlo quando la riunione annuale si è conclusa in ottobre, ho inviato una lettera di dimissioni, spiegando perché me ne stavo andando. ” L’accademia non ha preso atto della sua lettera. “Non siamo qui per distruggere l’accademia; stiamo cercando di proteggerla prima che raggiunga i media mainstream perché ci farà sembrare degli sciocchi “, ha detto Levin.

Un argomento che i media potrebbero presto cogliere è che il presidente entrante eletto di AACAP, Karen Wagner, è un coautore del documento JAACAP. Anche Wagner, psichiatra dell’Università del Texas, è stato nominato otto volte nella denuncia del 2011 del Dipartimento di Giustizia degli Stati Uniti contro GSK. Secondo la denuncia, Wagner ha promosso la paroxetina a un evento promozionale GSK del 1999. Una newsletter di GSK citata nella denuncia cita Wagner che diceva all’ evento promozionale che la depressione maggiore era “un disturbo letale e richiede cure”.  Sulla base dei risultati dello studio 329, che all’epoca non erano ancora stati pubblicati, “il dottor Wagner ha affermato:” Possiamo dire che la paroxetina ha dati sia sull’efficacia che sulla sicurezza per il trattamento della depressione negli adolescenti “. La newsletter afferma inoltre che “lo studio clinico che dimostrerà il successo di Paxil nel trattamento della depressione tra gli adolescenti sarà pubblicato in una rivista peer review durante il primo trimestre del 2000”. Il manoscritto, tuttavia, è stato respinto da JAMA alla fine del 1999 prima che JAACAP lo pubblicasse definitivamente nel 2001. 8 Wagner non ha risposto alle richieste di commento del BMJ.

L’università tace

Si sostiene spesso che l’equità nel giornalismo richieda di ottenere “entrambi i lati” della storia, ma nella storia dello studio 329, l'”altra parte” non sembra interessata a parlare. “Vorrei avvertirti di non confondere la politica di riservatezza dell’università con l’inattività”, ha scritto Edward Wing, ex decano di medicina e scienze biologiche della Brown University. Wing stava rispondendo a Jureidini, che aveva scritto al presidente dell’università, Ruth Simmons, chiedendo la ritrattazione del giornale Keller.

Simmons ha guadagnato l’attenzione nazionale come il primo presidente afroamericano di un’università della Ivy League e aveva nominato un comitato direttivo per esaminare in che modo la scuola beneficiava della schiavitù nel XVIII secolo. Ma nello studio 329, l’università non ha adottato una linea d’azione così trasparente.

“L’Università prende sul serio qualsiasi domanda sulla solidità della ricerca condotta dai docenti. Sebbene non possiamo commentare casi individuali del personale, intraprendiamo azioni appropriate ogni volta che riceviamo preoccupazioni sostanziali sulla conduzione della ricerca. L’Università raccoglie le informazioni pertinenti, conduce revisioni interne se appropriato e apporta eventuali aggiustamenti o correzioni che possono essere giustificati “, si leggeva nella lettera di Wing a Jureidini alla fine del 2011.

The BMJ non è stato in grado di determinare se Brown abbia mai indagato sul coinvolgimento dell’università o della facoltà nello studio 329.

Mark Nickel, direttore ad interim dell’ufficio notizie e comunicazioni, ha affermato che tali questioni sono considerate riservate. “Non sto confermando o negando nulla riguardo a ciò che l’università può o non può aver fatto.”

David Savitz, vicepresidente per la ricerca di Brown, ha dichiarato: “Apprezzo il tuo interesse, ma essendo stato nella mia posizione solo negli ultimi 1,5 anni, non ho intuizioni personali in questo caso. Sebbene ci siano problemi in ciò che può essere divulgato, nel mio caso c’è semplicemente l’assenza di conoscenza del caso se non attraverso i media “. Savitz è l’ufficiale per l’integrità dell’università e in questo ruolo aiuta a valutare le accuse di cattiva condotta nella ricerca alla Brown. Tuttavia, ha spiegato che “queste questioni devono essere trattate con la massima riservatezza per quanto riguarda accuse e individui particolari”. L’università ha anche affermato di non riportare dati aggregati sul numero di accuse analizzate o sul loro esito.

Roy Poses, presidente della Foundation for Integrity and Responsibility in Medicine e professore associato di medicina clinica alla Brown, afferma di non aver mai sentito parlare di un’indagine formale su Keller o sullo studio 329. “Ci sono state affermazioni che alcune persone nell’amministrazione Brown aveva esaminato i casi, ma non in modo formale, in particolare non utilizzando un processo aperto, e non credo che i risultati formali di tali indagini siano mai stati resi pubblici “.

“La grande storia è che non c’era storia. Non c’è stata alcuna indagine formale, nessuna udienza, nessun forum di facoltà, nessuna vera discussione pubblica “, afferma Poses.

“Non capisco come Brown sia riuscito a cavarsela con quello che sta facendo. Ha sostanzialmente deciso di ignorare l’intera faccenda “, dice Paul Thacker, un giornalista che ha indagato sullo Study 329 e Brown come parte del suo lavoro come ex membro del Congresso del Senatore Grassley. “L’unica vera indagine che abbiamo avuto nel campus della Brown University su questo farmaco è stata dal Brown Daily Herald “, ha detto, riferendosi al giornale studentesco. L’Herald ha pubblicato almeno sei storie dal 2008 che sondano lo studio 329, il rapporto di Keller con l’industria farmaceutica e le indagini del senatore Grassley sui conflitti di interesse nella ricerca clinica.

“Penso che questo sia il caso di studio più approfondito sulla cattiva condotta della ricerca negli anni 2000, e non so come non sia stato ancora ritirato”, ha detto Thacker a The BMJ. “Perché dovresti mandare tuo figlio alla Brown University e pagare tutte quelle tasse scolastiche quando le uniche persone che sembrano sapere cosa è giusto sono i ragazzi del campus?”

Oransky di Retraction Watch dice di non essere sorpreso dal silenzio di Brown. “Le università sono diventate più aziendali di molte società”. Oransky sostiene che istituzioni come Brown dovrebbero affrontare il problema. Invece del silenzio, il messaggio di Brown dovrebbe essere: “C’è una frode nella scienza; è piuttosto raro, ma ecco cosa stiamo facendo per sbarazzarcene perché ne siamo sconvolti. “

“La polemica non finirà se smetteranno semplicemente di parlarne. Se non altro, andrà peggio.”

Appunti

Interessi in competizione: ho letto e compreso la politica del BMJ sulla dichiarazione di interessi e dichiaro di essere il primo autore della dichiarazione RIAT, che è stata coautore di David Healy, che fa parte del gruppo che ha rianalizzato lo Studio 329. Ho servito come pari formale revisore per il manoscritto di rianalisi e ha fornito al team Jureidini consigli gratuiti sul processo RIAT prima che l’articolo fosse presentato e durante la revisione. Sono anche laureato alla Brown University e membro di una revisione Cochrane sugli inibitori della neuraminidasi che si basa in parte sui rapporti di studi clinici forniti da GSK per zanamivir. Ho avviato un’indagine nel 2012 che ha portato alla pubblicazione di ulteriori informazioni dai rapporti degli studi clinici dello studio 329 e di altri otto studi sul sito Web di GSK. Provenienza: commissionato, non revisionato esternamente.


Riferimenti bibliografici

  1. Le Noury J, Nardo JM, Healy D, et al. Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence. BMJ 2015;351
  2. Keller MB, Ryan ND, Strober M, et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001;40:762-72.
  3. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T. Restoring invisible and abandoned trials: a call for people to publish the findings. BMJ 2013;346:f2865.
  4. FDA. Clinical review: paroxetine. www.fda.gov/downloads/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/UCM371260.pdf.
  5. Simply fuel the fire, 6 April 2014. http://1boringoldman.com/index.php/2014/04/06/45376/
  6. American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Treasurer’s report. 2014. www. aacap.org/App_Themes/AACAP/docs/about_us/transparency_portal/financial_reports/ aacap_treasurers_report_201404.pdf.
  7. American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Treasurer’s report. 2012. www. aacap.org/App_Themes/AACAP/docs/about_us/transparency_portal/financial_reports/ aacap_treasurers_report_201212.pdf.
  8. Jureidini J. Paxil Study 329: paroxetine vs imipramine vs placebo in adolescents. 2010. www.healthyskepticism.org/global/news/int/hsin2010-01/

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