Titolo: “Carcinogenesi e tossicologia sul metilfenidato cloridrato nei ratti F344/n e topi B6C3F1  (studi dell'alimentazione)”
Oggetto: in questa ricerca sono stati compiuti alcuni esperimenti per verificare il potenziale carcinogeno e tossicologico del Metilfenidato.
Autori: NTP working group 

Università/laboratorio: dato non disponibile

Abstract: Il metilfenidato cloridrato è una droga usata nel trattamento della narcolessia  e del disordine d’attenzione e iperattività. Questa droga fu nominata per lo studio dalla Food and Drug Administration  e dall'Istituto Nazionale del Cancro a causa del suo uso molto diffuso nella medicina umana e per la scarsità dei dati sul  potenziale carcinogeno. La somministrazione per via orale è la modalità più comune d’esposizione umana. Gli studi di carcinogicità e di tossicologia sono stati intrapresi somministrando ad libitum il metilfenidato  cloridrato (livello USP) nell’alimentazione ai gruppi dei ratti maschi e femmine F344/N e topi B6C3F1 per 14 giorni, 13 settimane, o 2 anni. Gli studi genetici di tossicologia sono stati condotti nella salmonella typhimurium ed in cellule coltivate dell'ovaia del criceto cinesi. 

STUDI SUL RATTO- Cinque ratti maschi e cinque femmine F344/N sono stati alimentati con diete  contenenti 0, 16, 62, 250, 1.000, o 4.000 PPM di metilfenidato cloridrato per 14 giorni. Tutti i ratti sono sopravvissuti. I pesi corporei medi finali dei ratti maschi e femmine a 4.000 ppm   erano del 9 per cento più bassi di quelli di controllo. I pesi assoluti e relativi del fegato nei  maschi e femmine a 4.000 ppm erano significativamente più grandi di quelli di controllo. I risultati clinici durante la prima settimana di studio includevano l'iperattività in maschi e femmine a 4.000 ppm, ma questi animali  sembrarono essere normali durante la seconda settimana del trattamento. Nessuna lesione trattamento-connessa è stata osservata, ma si é rilevata un'ipertrofia centrolobulare a 4.000 ppm.
 
STUDIO SUL TOPO-  Cinque topi maschi e cinque femmine B6C3F1 furono alimentati con diete  contenenti 0, di 16, di 62, di 250,1.000, o 4.000 PPM di metilfenidato cloridrato per 14 giorni. Tre maschi a 4.000 PPM morirono durante la seconda settimana dello studio; tutti gli altri topi sopravvissero. I pesi corporei medi finali delle femmine a 4.000 PPM erano dell’11 per cento più basso di quello di controllo, ed i guadagni medi del peso corporeo di maschi e femmine a 1.000 e 4.000  PPM erano inoltre significativamente più bassi di quelli di controllo. I pesi assoluti e relativi del fegato di tutti i gruppi di maschi e femmine esposti a 4.000 PPM erano significativamente più grandi di quelli di controllo. L'iperattività è stata osservata durante la seconda settimana dello studio in alcuni maschi a 4.000 PPM. La degenerazione e la necrosi dell'epitelio del tubulo renale sono state osservate in due maschi  a 4.000 PPM. L'ipertrofia epatocellulare è stata osservata in maschi e femmine esposti a 1.000 o 4.000 PPM ed in maschi esposti a 250 PPM.
  
STUDIO SUI RATTI- 10 ratti maschi e 10 femmine  F344/N sono stati alimentati con diete contenenti 0, 125, 250, 500, 1.000, o di 2.000 PPM di metilfenidato cloridrato per 13 settimane. Non ci furono effetti chimici collegati alla sopravvivenza. I guadagni medi del peso corporeo di maschi e femmine a 500,1.000 e 2.000  PPM e di femmine a 250 PPM erano significativamente più bassi di quelli di comandi. I pesi corporei medi finali dei maschi e delle femmine esposti erano simili a quelli di controllo. Durante la prima settimana dello studio, il consumo alimentare  dei ratti a 2.000 PPM era inferiore a quello di controllo, ma durante il resto  dello studio sul consumo era simile  per i gruppi esposti e di controllo. I ratti esposti a 125, 250, 500, 1.000, o 2.000 PPM hanno ricevuto  approssimative dosi di metilfenidato cloridrato di 8, 15, 30, 70, o 130  mg al  giorno  per chilo di peso corporeo  (maschi) o 9, 18, 30, 70, o 150 mg/kg al  giorno (femmine). I risultati clinici nelle femmine a 1.000 e 2.000 PPM hanno incluso l'ipersensibilità leggera al toccare, l'iperattività ed hanno aumentato la vocalizzazione durante i periodi di trattamento. I pesi assoluti e relativi del fegato di 2.000 maschi e femmine erano significativamente più grandi quelli di controllo, com’erano i pesi relativi di maschi e femmine a 1.000  PPM. Nessuna differenza chimica-collegata nella lunghezza dell'osso, densità, o lunghezze dal naso-alla-groppa è stata notata in maschi o in femmine, né c’erano lesioni istopatologiche trattamento-collegate.
 
STUDIO SUI TOPI- 10 topi maschi e 10 femmine B6C3F1 sono stati alimentati con diete che contenevano  0, 125,  250, 500, 1.000, o 2.000 PPM di metilfenidato cloridrato per 13 settimane. Non ci furono effetti chimici collegati alla sopravvivenza. I pesi corporei medi  finali dei maschi esposti a 250, 500.1.000, o 2.000 PPM e di femmine a 2.000 PPM erano significativamente più bassi di quelli di controllo. I pesi corporei medi finali d’altri gruppi maschili e femminili esposti erano simili a quelli di controllo. Durante la prima settimana dello studio, il consumo degli alimenti nei topi a 2.000 PPM era inferiore a quello di controllo; il consumo degli alimenti nei gruppi esposti era simile a quello di controllo durante il resto dello studio. I topi esposti a 125, 250, 500.1.000, o 2.000 PPM hanno ricevuto delle dosi approssimative di 15, 30, 70, 115, o 230 mg/kg il  giorno (maschi) o di 15, 30, 70, 125, o 260 mg/kg il  giorno (femmine). Nessun effetto chimico collegato  ai relativi risultati clinici sono stati osservati. I pesi assoluti e relativi del fegato di maschi e femmine a 1.000 e 2.000 PPM erano significativamente più grandi di quelli di controllo, com’erano i pesi relativi del fegato dei maschi a 125, 250 e 500 PPM. L'ipertrofia centrolobulare e la degenerazione epatocellulare o la necrosi sono state osservate in maschi esposti a 500, 1.000, o   2.000 PPM di metilfenidato cloridrato. 

STUDIO SUI RATTI- Sulla base degli  incrementati  pesi del fegato e dei più bassi guadagni in peso corporeo nei ratti a 2.000 PPM nello studio 13-settimane sui topi, la dose elevata selezionata per lo studio 2-anni nei ratti era di 1.000 PPM. I gruppi di 70 ratti maschi e 70 femmine  F344/N sono stati alimentati con diete che contenevano di 0.100, di 500, o 1.000 PPM metilfenidato cloridrato fino a 2 anni. Altrettanto come 10 ratti maschi e 10 femmine per il gruppo d’esposizione sono stati valutati a 9 o 15 mesi. Sopravvivenza, pesi corporei, alimentazione e consumo di composti e risultati clinici. La sopravvivenza dei ratti esposti era simile a quella di controllo alla conclusione dello studio. I pesi corporei medi dei maschi a 500 e 1.000  PPM erano il 3%-10% più bassi di quelli di controllo dalla settimana 30 alla conclusione dello studio; durante lo stesso periodo di tempo, i pesi corporei medi delle femmine a 500 e 1.000 PPM erano dal 4 per cento al 24 per cento inferiori a quelli di controllo.  I pesi corporei medi  finali dei ratti esposti a 100, 500, o 1.000 PPM erano il 102%, 95%, o 90% (maschi) e il 96%, 89%, o il 78% (femmine) di quelli di controllo. I ratti esposti al metilfenidato cloridrato a 100, 500, o 1.000 PPM negli alimenti hanno ricevuto  dosi approssimative di 5, 25, o 50 mg/kg il  giorno (maschi e femmine). L'unica individuazione clinica chimico-collegata era un'aumentata incidenza di lotte gruppo-alloggiato  di maschi esposti a 1.000 PPM. Ematologia e chimica clinica. Nessuna differenza biologicamente significativa nei parametri di chimica clinica o d’ematologia si è presentata a 9 o 15 mesi. Risultati Di Patologia. In ratti femmine a 500 o 1.000 PPM, l'incidenza dei fibroadenomi  della ghiandola mammaria diminuì (0 PPM, 15/49; 100 PPM, 13/50; 500 PPM, 6/48; 1.000 PPM, 5/50) e la diminuzione è stata considerata essere collegata con la gestione chimica. Nessun significativo incremento chimico-collegato  nelle incidenze di neoplasma sono stati osservati in ratti maschi o femmine.
   
STUDI SUI TOPI- Sulla base della tossicità del fegato e dei guadagni più bassi del peso corporeo osservati in topi a 1.000 e 2.000 PPM  nello STUDIO 13-SETTIMANE SUI TOPI, la dose elevata selezionata per il  2-anni studio era di 500 PPM. Gruppi di 70 topi maschi e 70 femmine B6C3F1 sono stati alimentati con diete che contengono di 0, di 50, di 250, o 500 PPM di metilfenidato cloridrato per 2 anni. Sono stati valutati a 9 o 15 mesi: Sopravvivenza, Peso Corporei, Alimentazione e Consumo di Composti e Risultati Clinici. La sopravvivenza dei topi esposti era simile a quelli di controllo alla conclusione dello studio. I pesi corporei medi  a 250 o 500 PPM erano del 3 %-11% più basso di quelli di controllo durante gran parte dello studio; durante lo stesso periodo di tempo, i pesi corporei medi delle  femmine a 250  PPM erano dal 3 % al 7% più bassi di quelli di controllo. I pesi corporei medi  finali a 50, 250, o 500 PPM erano il 97%, 89%, o 93% (maschi) e  il 98%, 93%, o 97% (femmine) di quelli di controllo. I topi esposti a 50,  250, o 500 PPM di metilfenidato cloridrato nel cibo ricevettero  6, 30, o 60 mg/kg di peso corporeo  al  giorno (maschi) o 8, 40, o 80 mg/kg al  giorno (femmine). Non ci furono scoperte cliniche  chimico-correlate.

Pubblicazione: National Toxicology Program Technical Report Series Vol:439 (1995)

Riferimenti: http://toxnet.nlm.nih.gov